极光激酶A抑制剂Alisertib通过合成致死策略靶向治疗ARID1A突变型胃肠胰神经内分泌癌

本研究系统评估了极光激酶A抑制剂Alisertib（ALI）在ARID1A缺陷型胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NEC）中的合成致死效应。通过皮下/原位移植瘤模型证实ALI疗效与标准化疗（CDDP+ETO）相当且耐受性更优，其独特作用机制涉及脂质代谢、内质网蛋白加工及VEGFA-VEGFR2信号通路调控，为分子分型导向的GEP-NEC靶向治疗提供了新范式。

　　

研究亮点

Alisertib在皮下和原位NT-38衍生体内模型中显示出显著疗效

首先，我们通过原位和皮下移植瘤模型验证了此前基于突变靶向治疗的体外研究结果，该验证采用靶向ARID1A突变GEP-NEC来源NT-38细胞的合成致死策略。通过流式细胞术检测了用于肿瘤诱导的NT-38细胞中嗜铬粒蛋白A（CgA）和突触素（SYP）的表达（图1A）。依照图1B的治疗方案，ALI或CDDP+ETO治疗均显著抑制了肿瘤生长。

讨论

本研究在两种源自NT-38十二指肠小细胞神经内分泌癌的体内模型中评估了ALI合成致死策略的疗效。在两个模型中均观察到ALI显著的抗肿瘤反应，但肿瘤行为和治疗敏感性存在明显差异。正如预期，原位模型表现出更具侵袭性的肿瘤生长和更高的治疗效力，这很可能源于其微环境更贴近临床实际情况。

结论

（根据指令要求，本部分内容终止于第二个Conclusion标题，具体正文内容未在提供文本中显示）