乳铁蛋白（Lf）的多功能机制与临床应用突破：从抗感染到免疫调节与铁稳态调控

来自全球的研究人员于2023年罗马第十六届国际乳铁蛋白会议上展示了乳铁蛋白（Lf）在抗生物膜、免疫调节、铁代谢和肠道健康等方面的最新研究。多项研究证实，Lf及其肽衍生物可显著抑制多重耐药菌、减轻炎症并恢复铁稳态，其来源、铁饱和度和剂型显著影响其生物活性。这些发现拓展了Lf在抗感染、抗肿瘤和营养干预中的应用前景，为其临床转化提供重要依据。

　　

乳铁蛋白（Lactoferrin, Lf）是一种广泛存在于哺乳动物分泌物和多形核粒细胞中的多功能糖蛋白，其功能远超出传统的“一蛋白一功能”范式。它具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗炎、免疫调节及抗癌等多重生物活性。

人乳铁蛋白（hLf）是由691个氨基酸组成、分子量约80 kDa的碱性双叶糖蛋白，与牛乳铁蛋白（bLf）在结构与功能上高度相似。由于bLf易于从牛奶中大规模纯化，目前大多数研究基于bLf开展。此外，重组人乳铁蛋白（rhLf）已能通过酵母和转基因动物等系统表达，并在肠道健康与肿瘤治疗中显示出与天然蛋白类似的潜力。

Lf的功能多样性源于其独特的理化特性。作为转铁蛋白家族成员，Lf能以高亲和力螯合两个三价铁离子，形成缺铁形态（apo-Lf，铁饱和度 < 5%）或铁饱和形态（holo-Lf，铁饱和度 > 95%）。前者通过铁剥夺发挥抑菌作用，后者则通过其带正电的N叶与微生物表面成分（如LPS和脂磷壁酸）结合，直接导致细菌裂解。此外，Lf衍生合成肽也显示出显著的生物活性。

会议中多项研究聚焦Lf及其肽类的抗菌和抗生物膜作用。例如，bLf可将苯唑西林敏感金黄色葡萄球菌对头孢唑林的耐受性降低1000倍；bLf及其嵌合肽能抑制超过95%的鼠伤寒沙门氏菌（包括耐药株）浮游生长，并破坏80%以上已形成的生物膜。另一些研究则发现，富含色氨酸和精氨酸的六肽对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌生物膜具有强抑制作用。

在免疫调节方面，Lf能够进入细胞核并与DNA结合，下调促炎细胞因子表达。不同来源的Lf（包括商业bLf、重组Lf和天然hLf）均能调节人上皮细胞对轮状病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和SARS-CoV-2的免疫反应，降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平。动物实验中，bLf与抗菌肽N6联用可显著改善肠毒素大肠杆菌（ETEC）诱导的小肠炎，降低炎症反应并修复肠道屏障。

Lf在铁代谢调节中亦发挥关键作用。它通过降低IL-6水平影响铁调素（hepcidin）和铁转运蛋白（ferroportin）的表达，从而改善铁稳态紊乱。临床试点研究显示，口服bLf（200 mg/天）可提高红细胞、血红蛋白和血细胞比容，同时降低血清铁蛋白、C反应蛋白和D二聚体水平。在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/PBS）患者中，bLf制剂Valpalf^?能显著缓解症状并降低炎症指标。

值得注意的是，Lf的生物活性受其来源影响较大。从牛奶中提取的bLf在抑菌和抗炎方面优于初乳来源Lf，而全初乳的效果最弱。此外，铁饱和度显著影响其抗肿瘤效果：在鼠骨髓瘤模型中，铁饱和态rhLf与油酸（OA）复合物可抑制93%的肿瘤生长，而缺铁形态则无此效果。

技术方面，利用Komagataella phaffii酵母表达的重组bLf（rbLf）在结构、分子量（84 kDa）和等电点上与天然bLf高度一致，并保留铁结合、LPS结合及促进上皮细胞生长等功能，甚至表现出更强的LPS结合能力和Toll样受体4（TLR4）抑制活性。

综上所述，乳铁蛋白作为一个具有多机制、多靶点的生物活性分子，在抗感染、炎症疾病、铁代谢紊乱和肿瘤治疗中展现出广阔前景。其活性受到来源、铁饱和状态和制剂形式的显著影响，未来需进一步推动标准化研究与临床转化。