综述：多溴瘤相关BAF复合物在发育中的作用

本文系统阐述了多溴瘤相关BAF复合物（pBAF）在发育调控中的核心作用，重点解析了其特异性亚基（ARID2/BAF200、PBRM1/BAF180、PHF10/BAF45a、BRD7）通过染色质重塑机制调控基因表达的分子机理，及其在心脏发育、神经分化、肿瘤抑制等过程中的关键功能，为理解发育障碍性疾病和肿瘤发生提供了重要理论依据。

　　

Abstract

染色质在发育过程中受到动态调控，其结构变化影响不同细胞类型所需基因的转录。SWItch/Sucrose Non-Fermentable（SWI/SNF）复合物作为ATP依赖的染色质重塑因子，是真核生物中保守的发育转录调控关键因子。其催化亚基BRG1存在于所有三个SWI/SNF亚家族中，对大多数细胞谱系的发育至关重要。值得注意的是，许多人類发育疾病与不同SWI/SNF亚基的突变相关。多溴瘤相关BAF（pBAF）复合物特异性亚基的遗传改变会导致组织特异性的发育缺陷，表明pBAF在发育和分化中起关键作用。

Introduction

染色质是包含组蛋白和DNA的蛋白质复合物，承载着真核生物生命所需基因表达的遗传信息。染色质调控对于多细胞生物发育至关重要，其通过DNA修饰、组蛋白变体和组蛋白翻译后修饰等多种机制进行调控。ATP依赖的染色质重塑因子（如SWI/SNF复合物）能够通过滑动核小体或驱逐组蛋白异二聚体来重塑染色质结构，促进转录因子与靶基因结合。在哺乳动物中，SWI/SNF复合物分为三个主要亚家族：经典BAF（cBAF）、多溴瘤相关BAF（pBAF）和非经典BAF（ncBAF/gBAF）。每个亚型复合物包含共享亚基和特异性亚基，通过组合装配形成具有不同靶点识别功能的复合物。BRG1抑制实验表明SWI/SNF复合物通过动态调控染色质可及性影响发育基因表达。由于SWI/SNF亚基突变常导致胚胎致死，其在不同发育阶段的功能研究仍面临挑战。pBAF复合物包含四个特异性亚基：ARID2、PBRM1、PHF10和BRD7，这些亚基的遗传改变与多种癌症和人类疾病相关。

ARID2/BAF200

ARID2是pBAF特异性亚基，与cBAF的ARID1A/B具有相似无序区域，但额外具有锌指结构域，可能提供不同于cBAF的DNA靶向机制。在发育过程中，ARID2在心脏、成骨细胞和造血干细胞等中胚层谱系中发挥重要功能。Arid2基因敲除小鼠因冠状动脉畸形导致E12.5–14.5胚胎致死。在造血稳态中，ARID2缺失会增强炎症通路并减少淋巴系细胞增殖。ARID2突变还与Coffin-Siris综合征等智力缺陷疾病相关。在黑色素瘤细胞中，ARID2缺失导致pBAF复合物解离并引起其他BAF复合物基因组定位重分布，促进肿瘤转移。值得注意的是，ARID2在睾丸中高表达，与Polo样激酶1（PLK1）相互作用调控纺锤体组装和染色体分离。研究发现ARID2可形成不依赖BRG1的pBAF亚复合物，该复合物包含PBRM1但缺乏功能性ATP酶，可能在减数分裂和DNA修复中发挥特殊功能。

PBRM1/BAF180

PBRM1是pBAF复合物的命名亚基，包含6个溴结构域（BDs）、2个溴相邻同源（BAH）结构域和1个HMG结构域，具有丰富的组蛋白结合 motif。Pbrm1基因敲除小鼠因冠状动脉缺陷和心腔成熟障碍在E11.5–15.5胚胎致死。PBRM1在肾透明细胞癌（ccRCC）中高频突变，通过调控缺氧诱导因子（HIF）通路发挥作用。研究发现PBRM1对p21（CDKN1A）的表达调控具有细胞类型特异性：在MEFs和HSCs中起抑制作用，而在ccRCC和乳腺癌中则激活p21表达。在人皮肤上皮祖细胞中，PBRM1通过与E3 SUMO连接酶PIAS1相互作用抑制终末分化；分化过程中PIAS1染色质结合减少，PBRM1转变为分化基因激活剂。此外，PBRM1还参与DNA损伤应答、染色体黏附和分离等非转录功能，通过与甲基化微管结合维持基因组稳定性。

PHF10/BAF45a

PHF10是pBAF特异性亚基，存在至少四种异构体（PHF10-P/l、PHF10-P/s、PHF10-S/l、PHF10-S/s），分别包含C末端双PHD指结构域或磷酸化依赖SUMO1结合基序（PDSM）。不同异构体通过调控RNA聚合酶II招募影响基因转录水平。Phf10基因敲除导致围产期致死，该蛋白对造血干祖细胞（HPSC）维持至关重要，特别影响髓系分化。在髓系分化过程中，PHF10表达从PHF10-P型向PHF10-S型转换，PHF10-P型对髓系特异性分化基因的转录起始至关重要。PHF10蛋白半衰期短（<12小时），可通过泛素E3连接酶?-TrCP进行蛋白酶体降解，这种快速周转特性可能使细胞通过PHF10异构体切换快速调整pBAF功能。

BRD7

BRD7作为乙酰化阅读器，通过溴结构域结合组蛋白尾部。Brd7基因敲除小鼠显示肢体发育延迟和生长迟缓，胚胎于E16.5前死亡。另一模型显示精子发生缺陷和男性不育。BRD7参与成骨生成、造血作用和肌生成等多种分化过程，敲低BRD7会降低SMAD磷酸化和BMP信号。在CD8⁺ T细胞分化中，BRD7通过结合Tbx21启动子增强DNA可及性和mRNA表达。在气道平滑肌细胞（ASMCs）中，TNF-ɑ降低BRD7表达，促进增殖和迁移通路。与PBRM1类似，BRD7参与p53介导的p21表达，但不直接结合p53。值得注意的是，BRD7与gBAF特异性亚基BRD9均能结合乙酰化维生素D3受体（VDR），但BRD7特异性结合维生素D结合的VDR，表明gBAF和pBAF复合物可能共享靶基因谱系。

Conclusion

哺乳动物SWI/SNF复合物的组成比单细胞生物或无脊椎动物更加多样复杂。pBAF亚基在发育和肿瘤抑制中的关键作用已通过小鼠模型和人类疾病得到证实。pBAF既可作为激活剂也可作为抑制劑，这种功能 duality 的驱动机制尚不明确。来自睾丸研究和PHF10异构体的证据表明存在多种pBAF变体，这些变体可能具有发育或细胞类型特异性调控功能。随着对SWI/SNF作为发育调控因子认识的不断深入，未来研究将揭示更多参与发育的调控机制。