AhR/NR4A1调控TCDD诱导铁死亡在雄激素依赖性前列腺癌中的作用及机制研究

本研究探讨了AhR激动剂TCDD通过激活AhR抑制NR4A1/SCD1轴，诱导雄激素依赖性前列腺癌细胞铁死亡的作用机制。研究人员发现TCDD引发线粒体萎缩、GSH/GSSG比值下降及MDA水平升高，而敲低AhR或过表达NR4A1可逆转该过程，为前列腺癌治疗提供了新靶点。

　　

前列腺癌（PCa）是一种具有复杂分子改变的疾病。芳烃受体（AhR）作为配体激活的转录因子，在PCa中表现出多效性作用，而2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英（TCDD）是其强效配体。虽然靶向铁死亡是创新的PCa治疗策略，但AhR对该过程的影响尚不明确。本研究旨在探讨AhR对脂质过氧化和铁死亡的影响。结果显示，TCDD激活AhR（通过CYP1A1表达增加证实），导致细胞活力下降。TCDD引起线粒体萎缩、降低GSH/GSSG比值，并升高MDA水平与脂质过氧化。值得注意的是，AhR敲低可逆转这些效应，与铁死亡抑制剂作用相似。机制上，TCDD抑制核受体亚家族4A组成员1（NR4A1）表达，部分依赖于AhR激活。该抑制进一步导致NR4A1下游靶点硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达降低。NR4A1过表达可抵消TCDD的作用。在体内实验中，TCDD激活AhR、下调NR4A1和SCD1表达、诱导线粒体萎缩，并增加MDA和4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平。综上，TCDD通过抑制NR4A1/SCD1轴促进雄激素依赖性PCa的铁死亡，该过程部分依赖于AhR激活。