综述：致死性白驹综合征研究进展

本综述系统探讨了致死性白驹综合征（LWFS）的分子机制与临床特征。文章详细阐述了EDNRB基因Ile118Lys突变导致神经嵴细胞（NCC）分化异常，引发肠道神经节缺失（aganglionosis）和色素缺失的病理过程，同时对比人类Hirschsprung病（HSCR）与Waardenburg Shah综合征（WS4）等类似疾病模型，为跨物种研究提供重要参考。

　　

摘要

先天性致死性白驹综合征（Lethal White Foal Syndrome, LWFS）是一种主要发生于美洲彩马过奥罗品系（frame overo）的遗传疾病，由内皮素B受体基因（EDNRB）第118位氨基酸错义突变（Ile118Lys）纯合子导致。患病驹通体白色伴肠道神经节发育异常，因肠道梗阻和破裂在出生后数日内死亡。本文综述其分子机制、发育生物学基础及相关疾病模型。

病因学

LWFS与EDNRB基因错义突变直接相关。该基因编码443个氨基酸的G蛋白偶联跨膜蛋白，参与肠道神经节和黑色素细胞的迁移增殖。第118位氨基酸由疏水性异亮氨酸替换为带正电荷的赖氨酸（Ile118Lys），导致受体功能丧失约80%，影响神经嵴细胞定向分化。杂合子马匹表现为过奥罗表型，双杂合子交配后约有25%概率产生纯合子患病驹。

分子事件

正常EDNRB发育功能

胚胎发育过程中，神经嵴细胞（NCC）分化为黑色素细胞、神经元、周围神经胶质细胞等多类细胞。EDNRB通过G蛋白偶联受体信号通路调控NCC迁移分化，SOX10和Pax3转录因子协同参与此过程。小鼠研究中发现EDNRB突变会导致致死斑点（lethal spotting）和花斑致死（piebald-lethal）表型。

异常EDNRB发育机制

纯合突变导致EDNRB功能严重受损，影响迁移距离最远的黑色素细胞和肠道神经元前体。尽管肾上腺髓质细胞和头部间充质同样源自神经嵴细胞，但其发育未受明显影响，可能与迁移路径和微环境信号差异有关。

发育事件

正常发育

神经嵴细胞沿背腹侧和背外侧路径迁移：背腹侧路径形成外周神经系统神经节，背外侧路径形成黑色素细胞。肠道神经系统由迷走神经和骶神经嵴细胞发育而来，以头尾方向迁移至前后肠，分化为调控肠道蠕动的神经元和胶质细胞。

异常发育

突变导致神经嵴细胞迁移失败，肠道远端无神经节分布，伴发肾上腺能神经束异常增生。黑色素细胞未能迁移至皮肤、虹膜、内耳等部位，造成白毛、蓝眼和潜在耳聋。

被毛颜色与肠道神经系统生理

患病驹肠道远端缺乏黏膜下和肌间神经节，导致肠道蠕动障碍（akinesia）。内容物滞留引发腹胀、毒素吸收和肠破裂。黑色素缺失除造成白毛表型外，还影响视觉听觉发育：虹膜缺乏色素呈蓝色，耳蜗发育异常导致感音神经性耳聋。值得注意的是，其他白色相关基因（如KIT、STX17、SLC45A2等）突变通常不伴发神经节发育异常，表明EDNRB突变具有独特的多效性。

疾病进程

患病驹出生时临床表现正常，可在4小时内主动吮乳。5-20小时后出现腹痛症状（心率加快、肺音增强、无排气），随后拒绝哺乳，因肠梗阻和毒血症在数日内死亡。

受影响马种

虽然过奥罗品系美洲彩马最常见，但该突变也出现在美国夸特马、迷你马、纯血马等非斑点品系中。杂合子可能表现为固体毛色（图1所示），表明该突变存在不完全外显。双亲无斑点历史的"爆出"（crop-out）个体可能源于自发突变。

诊断与治疗

纯白新生驹需通过基因检测确诊。加州大学戴维斯兽医遗传学实验室可提供毛发根鞘样本检测。治疗仅能对症支持（矿物油灌肠、氟尼辛葡甲胺镇痛），手术切除病变肠段无效。预防需依靠繁殖前携带者筛查。

疾病模型

人类Hirschsprung病（HSCR）和Waardenburg Shah综合征（WS4）与LWFS高度相似：WS4表现为神经节缺失、色素异常和耳聋三联征，且杂合子即可发病，提示物种间EDNRB信号通路存在差异。小鼠（piebald-lethal）和大鼠（lethal spotting）模型分别采用基因缺失和301bp染色体缺失方式模拟该病，为机制研究提供重要平台。

展望

未来研究应聚焦EDNRB信号通路时空特异性调控机制，阐明为何仅特定神经嵴衍生细胞受累。跨物种比较研究将有助于揭示人类相关疾病的病理机制，为靶向治疗提供新思路。