GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的疗效与饮食行为模式的关联性研究：外部性进食行为作为治疗反应的新预测因子

本研究通过多中心前瞻性观察分析，揭示GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在改善2型糖尿病（T2D）患者血糖（HbA1c）和体重的同时，显著调控外部性进食行为。高基线外部进食评分者表现出更优的体重反应，提示进食行为评估可助力个性化治疗策略的优化。

　　

背景：

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）被广泛用于改善2型糖尿病（T2D）患者的血糖控制和促进体重减轻，然而治疗反应在个体间存在显著差异。饮食行为被认为可能影响其疗效，但相关证据仍较为有限。

方法：

在这项多中心前瞻性观察性研究中，于日本岐阜县的四个机构纳入了92名起始GLP-1RA治疗（利拉鲁肽、度拉糖肽、口服司美格鲁肽或注射用司美格鲁肽）的T2D个体。在基线、3个月和12个月时，使用经过验证的工具（食物频率问卷和日文版荷兰饮食行为问卷[DEBQ-J]）对参与者的临床参数、膳食摄入和饮食行为进行了评估。主要和次要结局包括12个月内HbA_1c、体重和饮食行为模式的变化。

结果：

GLP-1RA治疗在12个月时显著降低了HbA_1c、体重和体脂百分比。值得注意的是，外部进食评分表现出持续下降，而情绪性进食和限制性进食评分则呈现短暂变化。较高的基线外部进食评分独立地与更大的体重减轻相关，并显示出血糖改善增强的趋势。未观察到情绪性进食或限制性进食评分与临床结局之间存在显著关联。

结论：

本研究证明GLP-1RAs可改善T2D个体的代谢参数和外部进食行为。外部进食成为预测治疗反应的潜在行为标志物。这些发现表明，整合饮食行为评估可能有助于个性化GLP-1RA治疗并优化临床实践中的结局。

亮点：

● GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在真实临床环境中12个月后显著降低了HbA_1c、体重和体脂百分比。

● GLP-1RAs随时间推移持续降低外部进食评分。外部进食指的是由外部线索触发的饮食行为，例如开胃的气味、食物的视觉吸引力或看到他人进食。

● GLP-1RAs也导致情绪性进食的短期减少，其特点是响应负面情绪（如压力、愤怒、悲伤或焦虑）而进食。然而，这种效应未能长期持续。

● 较高的基线外部进食评分与更大的体重减轻和血糖结局改善的趋势相关。

● 相比之下，基线时的情绪性进食评分与GLP-1RA治疗后体重或血糖控制的变化无显著关联。

● 外部进食评分可作为GLP-1RAs治疗反应的有用行为预测指标，并有助于指导临床实践中的个性化治疗策略。

引言：

GLP-1RAs是成熟的治疗药物，通过刺激胰岛素分泌、以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素分泌和延迟胃排空来发挥强大的降糖作用。除了其血糖益处外，GLP-1RAs还通过调节食欲调节通路减少食物摄入，从而导致具有临床意义的体重减轻。这些多方面的效应使GLP-1RAs成为2型糖尿病（T2D）管理的基石，特别是在肥胖个体中。尽管日本和其他东亚国家的T2D主要特征是与西方人群相比肥胖程度较低和胰岛素分泌受损，但GLP-1受体激动剂在这些地区超重或肥胖的年轻T2D个体中的使用日益增多。尽管其疗效已得到证实，但GLP-1RAs的降糖和减重效果表现出相当大的个体间差异。例如，长效GLP-1RAs已证明其降糖效果与残留胰腺β细胞功能和数量密切相关。此外，先前的报告表明，表现出特定饮食行为的个体可能通过GLP-1RAs改善血糖控制，但往往体重减轻不明显。然而，饮食行为在多大程度上影响对GLP-1RAs的治疗反应仍不清楚。

饮食行为是T2D管理的关键决定因素，反映了心理社会、行为和环境因素的复杂相互作用。在饮食行为的关键维度中，外部进食、情绪性进食和限制性进食与过度进食和体重管理困难有关。外部进食的特点是由外部刺激（如食物的外观或气味）触发的食物消费，并且一直与体重增加有关，尤其是在现代食物丰富的环境中。情绪性进食是由负面情绪（如焦虑或悲伤）驱动，而非生理饥饿，并与高热量食物的过量摄入有关。相比之下，限制性进食定义为为了控制体重而 consciously 限制食物摄入，适度实践时与改善体重管理有关。

尽管这些饮食行为模式被假设会影响GLP-1RA治疗的临床疗效，但直接证据仍然有限。为了弥补这一空白，我们旨在检查T2D个体开始GLP-1RA治疗后饮食行为模式与血糖和减重结局之间的关系。

材料与方法：

这项多中心、前瞻性观察性研究在日本岐阜县的四个机构（岐阜大学医院、Matsunami综合医院、岐阜县综合医疗中心和大垣市立医院）进行。在2021年8月至2024年12月期间，由主治医生认为适合GLP-1RA治疗的T2D个体被筛选入组。在充分解释研究目的后，获得了所有参与者的知情同意。该研究经岐阜大学大学院医学系研究科伦理委员会批准（批准号：2021-B021），并按照《赫尔辛基宣言》进行。纳入标准是被认为适合GLP-1RA治疗的成年T2D患者。排除标准包括：（1）无法遵守研究程序的个体；（2）被研究者判断为不适合参与的个体。特定GLP-1受体激动剂的选择由主治医生根据常规临床判断决定，不受任何预定标准指导。从电子病历中收集临床和人口统计学数据，包括年龄、性别、BMI、糖尿病病程、吸烟状况、合并症、实验室值和当前用药。高血压和血脂异常根据医生诊断和/或相关药物治疗定义。参与者在基线（开始GLP-1RA前）、开始后3个月和12个月进行评估。评估包括实验室测试、通过生物电阻抗进行的身体成分分析以及两份经过验证的问卷：食物频率问卷（FFQ）和日文版荷兰饮食行为问卷（DEBQ-J）。实验室参数包括全血细胞计数、空腹血糖、C肽、HbA_1c、AST、ALT、γ-GTP、淀粉酶、脂肪酶、尿酸、BUN、肌酐、总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。使用FFQ评估膳食摄入，该问卷估计1至2个月期间的总能量和宏量营养素摄入量。FFQ的重测信度和效度先前已得到证实。使用DEBQ-J评估饮食行为，该问卷由33个项目组成，分为外部进食、情绪性进食和限制性进食分量表。回答采用5点李克特量表评分（1=“从不”到5=“非常经常”），分数越高表明 respective 饮食行为的倾向越强。DEBQ已在包括日本队列在内的多种人群中得到广泛验证。抗糖尿病药物（包括胰岛素）的添加或减少由主治医生决定。主要结局是HbA_1c的变化，次要结局是：1）体重和身体成分的变化；2）饮食行为评分的纵向变化；3）12个月GLP-1RA治疗后HbA_1c变化与饮食行为评分和GLP-1RA药物的交互作用；4）12个月GLP-1RA治疗后体重变化与饮食行为评分和GLP-1RA药物的交互作用。作为探索性分析，我们还评估了总能量摄入和宏量营养素摄入的变化。

临床特征以连续变量的均值和标准差以及分类变量的频率进行汇总。使用配对t检验比较GLP-1RAs后12个月与基线时的HbA_1c、体重和体脂百分比。我们使用以GLP-1RA治疗12个月后HbA_1c和体重变化作为因变量的多变量回归模型来评估三个DEBQ评分的影响。协变量包括基线HbA_1c、基线BMI、糖尿病病程和GLP-1RA（利拉鲁肽、度拉糖肽、口服司美格鲁肽、注射用司美格鲁肽）。使用加法回归插补缺失值。加法回归中包含的因素与多变量线性回归模型中包含的因素相同，插补次数设置为5。具体使用了R中“Hmisc”包的aregImpute函数。测量点之间DEBQ评分的比较使用配对t检验进行。双侧显著性水平设定为5%。双侧p<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用R版本4.4.1进行。

结果：

共招募了104名个体，其中92名在应用排除标准后纳入最终分析。排除的主要原因是参与者自行退出随访、因恶心停止治疗、药物供应问题、胆管癌、胰腺炎以及在非参与机构停止治疗。分析了队列的基线特征。研究人群相对一致的中年特征有望提高研究结果的精确性。处方的GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）包括口服司美格鲁肽、注射用司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽。最常用的联合抗糖尿病药物是双胍类和SGLT2抑制剂，而大约四分之一的参与者使用了胰岛素。在12个月的观察期内，没有参与者开始使用新的抗糖尿病药物。在开始GLP-1RA时接受胰岛素的24名参与者中，有2名个体的胰岛素剂量增加。相反，有5名个体的胰岛素剂量减少，其中包括1名完全停用胰岛素的参与者。在基线时服用口服抗糖尿病药物的74名参与者中，有1名停用了α-葡萄糖苷酶抑制剂，1名停用了SGLT2抑制剂。在开始GLP-1RA后12个月时，抗糖尿病药物的联合使用情况如下：二甲双胍、SGLT2抑制剂、胰岛素、磺脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类药物和噻唑烷二酮类药物。总结了12个月时GLP-1RAs的平均每日或每周剂量。

在开始GLP-1RA后12个月时，观察到HbA_1c、体重和体脂百分比显著改善。值得注意的是，尽管体重减轻，骨骼肌质量保持不变。ALT、γ-GTP、总胆固醇和HDL-胆固醇水平也显著降低，而甘油三酯显示出改善趋势。通过FFQ进行的营养分析显示，总热量摄入和宏量营养素消耗显著减少，没有选择性限制任何一种营养素。DEBQ评分的纵向分析显示，治疗后3个月和12个月时，外部进食评分均显著且持续下降。情绪性进食评分在3个月时显著下降，但在12个月时恢复到基线水平。限制性进食评分在3个月时短暂增加，但在12个月时同样恢复到基线水平。性别分层分析显示，男性和女性参与者在HbA_1c、体重和饮食行为评分的变化模式相似。多变量线性回归模型显示，基线HbA_1c、基线BMI、糖尿病病程以及使用注射用司美格鲁肽而非利拉鲁肽与HbA_1c的变化独立相关。然而，未发现饮食行为评分与HbA_1c变化之间存在显著关联，尽管趋势表明较高的基线外部进食评分与HbA_1c的更大降低相关。相比之下，基线HbA_1c和外部进食评分与12个月时体重的更大减轻独立相关。

讨论：

这项多中心前瞻性观察性研究表明，在真实世界临床实践中，GLP-1RA治疗在12个月内显著改善了血糖控制，减轻了体重，并降低了体脂百分比。除了这些代谢益处外，我们观察到GLP-1RA治疗显著减少了外部进食行为，这是与过度进食和肥胖相关的一个关键心理因素。重要的是，基线外部进食评分较高的个体经历了更大的体重减轻，这突显了一个可能未被充分探索的GLP-1RA疗效预测因子。

外部进食基于外部性理论，指的是响应外部线索（如食物的外观、香气或可获得性）而非内部生理信号（如饥饿或饱腹感）而进食的倾向。这与由情绪唤醒和负面效应驱动的情绪性进食形成对比。尽管这两种行为都覆盖了内部的饱腹感线索，但它们在心理基础和临床相关性上有所不同。虽然一些报告表明外部进食和情绪性进食可能同时发生，并且都与BMI正相关，但外部进食与心理困扰的联系较不直接。我们的发现不一定与先前认为外部进食行为对GLP-1RA治疗具有抵抗性的研究一致。在3个月时观察到的外部进食评分抑制，并持续到12个月，表明GLP-1RAs可能减轻由外部驱动的过度进食。相比之下，情绪性进食评分在3个月时出现短暂下降，但在12个月时恢复到基线水平。此外，基线情绪性进食与HbA_1c或体重的长期变化无显著关联，表明对这种行为的治疗调节作用更为有限。神经影像学研究为这些发现提供了机制上的见解。肥胖个体在暴露于视觉食物线索时，显示出与奖励相关的大脑区域（包括岛叶、杏仁核、眶额皮质和纹状体）的过度激活。诸如艾塞那肽之类的GLP-1RAs已被证明可以减弱这种神经超反应性，这可能 underlie 本研究中观察到的外部进食减少。相反，具有高情绪性进食评分的个体在GLP-1RA治疗期间对食物线索的神经反应抑制较少，可能限制了他们对治疗的反应性。询问患者是否倾向于响应视觉上吸引人或诱人的食物而进食，可能作为GLP-1RA治疗潜在反应性的简单实用指标。相反，主要响应情绪压力而进食的个体可能对GLP-1RAs表现出更有限的治疗反应。在这种情况下，评估压力相关的饮食行为可能有助于选择更合适的药物干预措施。有趣的是，限制性进食在我们的队列中与血糖或体重相关结局没有显著相关。尽管限制性进食在适度实践时通常与改善体重控制相关，但过度的饮食限制可能 paradoxically 导致 disinhibited 饮食模式。在3个月时观察到的限制性进食短暂增加可能反映了GLP-1RA起始后的初始动机激增，这种激增在12个月时消散，使评分恢复到基线水平。

在这项研究中，基线外部进食评分较高的个体体重减轻显著更大，而与血糖控制的关联仅显示出不显著的趋势。这种差异可以通过GLP-1RAs发挥其降糖作用的机制来解释。GLP-1RAs的降糖作用主要是通过以葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来介导的，这些通路不一定受饮食行为模式的影响。然而，外部进食评分较高的个体血糖控制改善的趋势可能部分归因于GLP-1RA治疗诱导的食欲抑制。食欲降低可能导致能量摄入减少，这可能间接有助于随时间改善血糖参数。

体力活动已知会影响食欲和饮食行为。然而，在本研究中，仅提供了临床环境中通常提供的标准运动指导。尽管身体成分分析显示体重减轻，但骨骼肌质量保持不变。GLP-1RA治疗对肌肉质量的影响报道不一致，且尚未完全了解。因此，尽管体重减轻但骨骼肌质量得以保留的潜在机制仍不清楚，需要进一步研究。

不同GLP-1RAs之间减重效果的差异可能部分由其药代动力学特性解释。诸如司美格鲁肽和利拉鲁肽等分子量相对较低的药物，可以通过在脑室壁的室管膜细胞上表达的GLP-1受体穿过血脑屏障。这使它们能够作用于下丘脑和后脑区域，这些区域参与食欲调节。相比之下，度拉糖肽和阿必鲁肽与较大分子（例如Fc片段或白蛋白）融合以延长血浆半衰期，表现出较低的大脑渗透性，这可能解释了它们对体重相对 modest 的影响。在本研究的不同GLP-1RAs中，度拉糖肽、口服司美格鲁肽和注射用司美格鲁肽均观察到HbA_1c和体重的显著降低。尽管利拉鲁肽改善了HbA_1c，但未检测到显著的体重减轻，可能是由于该亚组样本量较小。在本研究中，我们未检测到GLP-1RA药物对其饮食行为模式的影响存在显著差异。然而，在仅限于低分子量药物的分析中，可能会出现更明显的外部进食影响和随后的体重减轻。未来需要对更大的、分层后的队列进行调查，以更彻底地探索这些药物特异性差异。此外，随着临床格局的演变， newer 药物如tirzepatide（一种双重GIP/GLP-1受体激动剂）可能值得专门评估，以确定其独特的作用机制是否差异性地影响饮食行为和代谢结局。

局限性：

本研究有几个局限性需要承认。首先，本研究的观察性性质使我们无法建立明确的因果关系，未测量的混杂因素，如生活方式因素、心理状况或社会经济地位，可能影响了结果。其次，饮食行为是使用自我报告的DEBQ评分评估的，这可能容易受到回忆偏倚或社会期望偏倚的影响。最后，我们的研究人群可能富含动机强烈的个体，他们更倾向于参与生活方式改变和坚持治疗，这可能限制了我们研究结果在更广泛T2D人群中的适用性。

结论：

总之，这项多中心观察性研究为GLP-1RA治疗与T2D个体饮食行为模式之间的相互作用提供了新的见解。具体而言，我们确定了外部进食作为更大治疗益处的潜在行为预测因子，表现出较高基线外部进食评分的个体在GLP-1RA治疗后表现出增强的血糖改善和体重减轻。这些发现凸显了将行为评估整合到个性化治疗策略中以优化GLP-1RA在临床实践中疗效的潜在价值。