综述：创伤性肌肉损伤后免疫细胞的再生潜能

本综述系统阐述了免疫细胞在创伤性肌肉损伤（TMI）修复中的核心作用，详细解析了中性粒细胞、巨噬细胞（M1/M2）、T淋巴细胞（CD8+ T细胞、Tregs）等关键免疫细胞在炎症调控、组织清除和再生促进中的动态网络与分子机制（如IL-6、TNF-α、TGF-β信号通路），并探讨了靶向免疫细胞的生物材料、药理干预及细胞疗法等前沿治疗策略，为优化肌肉功能恢复提供了新的免疫调控视角。

　　

Introduction

创伤性肌肉损伤（Traumatic muscle injury, TMI）是由直接创伤引起的一系列骨骼肌病理变化，以结构破坏和潜在功能丧失为特征。这类损伤对运动员、军人和老年人群影响显著，不仅导致疼痛和功能限制，还带来巨大的社会经济负担。根据慕尼黑共识分类系统，TMI按严重程度和病理进展分为四个等级，从轻微的I级（肌纤维破坏<5%）到严重的IV级（肌纤维和筋膜完全断裂），不同等级对应不同的病理特征和治疗干预策略。

Etiology and clinical symptoms of TMI

TMI通常由间接非接触机制（如拉伤和骨折）或直接接触损伤（如挫伤和撕裂伤）引起，常与运动相关创伤有关。损伤发生时，肌肉过度用力或遭受突然机械冲击，导致肌纤维过度拉伸，细胞膜发生机械性孔隙化。常见临床症状包括疼痛和不适（尤其是延迟性肌肉酸痛）、肌肉僵硬、暂时性力量下降、活动受限以及局部或全身性肿胀。这些反应源于免疫细胞释放促炎介质致敏伤害感受器，以及炎症导致的超微结构损伤。生化标志物如血清肌酸激酶（CK）活性升高，氧化应激标志物如丙二醛（MDA）增加，以及白细胞和淋巴细胞数量的变化，均反映了免疫系统激活和损伤程度。

Diagnosis and treatment of TMI

初步诊断基于临床症状，并借助超声和磁共振成像（MRI）等工具确定损伤位置、范围和严重程度。生物力学和分子生物学指标，如力量发展速率，是比最大自主等长收缩峰值扭矩更敏感的间接标记物。治疗包括初始管理（遵循RICE原则：休息、冰敷、加压、抬高）、非手术治疗（如非甾体抗炎药NSAIDs、超声疗法、强化拉伸训练）、手术治疗（用于完全肌肉撕裂或功能完全丧失的病例，如血肿引流、肌腱重新附着和加固）以及康复和预防措施。预防策略包括充分热身、温度调节和拉伸，以降低拉伤风险。

Immune cells response to TMI repair

TMI后，免疫系统启动炎症反应以清除受损细胞和组织碎片，为肌肉组织修复奠定基础。此过程涉及血管扩张、细胞迁移和炎症细胞激活，巨噬细胞在驱动肌肉组织修复和再生中起核心作用。免疫系统激活肌肉干细胞（卫星细胞）从静止状态转为活跃增殖，诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞以产生胶原和细胞外基质成分，并促进血管生成以确保营养供应。免疫系统还协调巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞等免疫活性细胞的活动，通过分泌多种细胞因子增强肌肉修复和再生。

Neutrophils

中性粒细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在TMI初期和修复中扮演重要角色。损伤后，炎症反应产生多种细胞因子和趋化因子（如IL-6、IL-8、CXCL中性粒细胞趋化因子和TNF-α），作用于血管内皮细胞，吸引和招募中性粒细胞至损伤部位。中性粒细胞迅速迁移至损伤区域，清除坏死组织和细胞碎片，并通过释放活性氧（ROS）和蛋白酶促进初始修复。中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）形成也有助于捕获病原体和降解碎片。然而，过度激活可能导致组织进一步损伤。中性粒细胞表现出功能可塑性，包括促炎N1和抗炎N2表型，后者表达抗炎分子如CD206、Arg1和IL-10，参与组织修复和瘢痕形成。衰老显著影响此过程，老年个体中性粒细胞清除延迟，单核/巨噬细胞亚群丰度发生年龄特异性变化。

Monocytes/macrophages

巨噬细胞通过 distinct phenotypic polarization—M1和M2—在TMI中 critical role in initiating and resolving inflammatory responses。M1巨噬细胞（促炎）通过吞噬凋亡或坏死肌纤维清除受损组织，释放TNF-α和IL-1β等炎症介质，但可能通过产生ROS和一氧化氮（NO）加剧肌肉损伤。持续M1激活促进过度纤维化，抑制再生。M2巨噬细胞（抗炎） transition from initial anti-inflammatory role to central mediators of tissue regeneration，包括M2a、M2b、M2c和M2d亚型，各具 specific functions。M2a分泌IL-4和IL-13，抑制炎症反应并刺激非髓系细胞增殖；M2b促进肌细胞增殖和分化，减少凋亡；M2c分泌IL-10和TGF-β，抑制M1巨噬细胞功能，促进组织修复和纤维化。巨噬细胞功能受NF-κB、MAPK、STAT、TGF-β/Smad和PI3K/Akt/mTOR等多条信号通路调控。代谢状态也影响其修复能力，如固醇调节元件结合蛋白1调控脂质代谢。巨噬细胞通过旁分泌因子影响成肌细胞和肌肉干细胞行为， complement system（如C3a）在其激活中起 pivotal role。

Eosinophils and basophils

嗜酸性粒细胞在肌肉组织修复和上皮重塑中贡献显著，与凝血系统相互作用促进止血和组织修复，并通过分泌IL-4和IL-13激活IL-4Rα/STAT6信号通路 on fibro-adipogenic progenitors (FAPs)，促进其增殖。嗜碱性粒细胞在免疫监视和损伤修复中起重要作用，释放组胺以及IL-4、IL-13、IL-6、IL-9、CCL8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等介质，影响炎症反应和组织修复。IL-4促进巨噬细胞向M2表型极化，IL-6调节卫星细胞增殖和分化，CCL8吸引中性粒细胞和巨噬细胞迁移，GM-CSF激活和增殖巨噬细胞，刺激成纤维细胞活性和胶原合成。

T lymphocytes

T淋巴细胞在严重 injured muscle tissue repair and regeneration中 essential。Tregs通过IL-6 receptor α signaling调节骨骼肌功能和再生， exercise enhances Treg stability，改善肌肉保留。Tregs抑制IFN-γ signaling pathway，促进M1向M2巨噬细胞转变， facilitate muscle repair。CAR-Tregs technology enhances the specificity and function of Tregs，显示 significant clinical application prospects。CD8⁺ T细胞不直接参与肌肉修复，但通过免疫调节影响T细胞亚群（Th1、Th2、Th17、Tregs）平衡，影响修复过程。

B lymphocytes

B淋巴细胞在抗体生产和免疫记忆建立中起关键作用，在TMI中的作用较为间接。创伤可能 impair B lymphocyte function，减少免疫球蛋白合成和分泌。B细胞通过释放细胞因子（如IL-10）影响巨噬细胞活性，调节炎症反应，可能支持修复过程。在肌肉损伤和修复阶段，炎症细胞因子如IFN-γ、IL-6和TNF-α facilitate phagocytosis and play crucial roles in muscle repair，B细胞可能通过调节免疫反应、调控T细胞激活和抑制来影响修复。

Therapeutic strategies targeting immune cells for TMI repair

治疗策略包括生物材料、药理 agents、细胞疗法和物理康复方法。生物材料疗法（如天然聚合物、免疫调控生物材料、生物打印支架、纳米纤维支架）通过调节免疫细胞（尤其是巨噬细胞）活动改善炎症微环境，支持组织再生。药理干预（如NSAIDs、β-肾上腺素受体拮抗剂、皮质类固醇）旨在调节炎症反应，保持免疫稳态。细胞疗法（如Tregs、干细胞）通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）和刺激肌细胞再生促进修复。物理干预（如按摩疗法、极低频电磁场ELF-EMF）非侵入性调节免疫细胞功能，减少 neutrophil infiltration，调节氧化应激。

Conclusions and future perspectives

免疫细胞通过渗透肌肉损伤部位并释放细胞因子和生长因子到微环境中，直接与卫星细胞相互作用，调节肌肉修复和再生。单细胞和空间分辨多组学技术揭示了免疫细胞在损伤修复过程中的惊人异质性、动态状态转变轨迹以及组织空间内的精确定位和相互作用关系。未来研究应关注免疫细胞在TMI修复中的具体贡献和功能异质性，利用单细胞转录组学和蛋白质组学分析系统识别其亚群组成、激活状态和关键分泌因子，阐明其在纤维化调控、血管生成和细胞外基质相互作用中的独特作用。靶向免疫治疗策略包括调节中性粒细胞-巨噬细胞串扰以优化炎症-再生平衡，基因工程修复促进性Treg亚群过表达免疫调控细胞因子，以及结合智能生物材料与细胞疗法定向招募免疫细胞。临床转化中， combined targeted therapy of immune cells and stem cells、短期抗炎干预措施和基因编辑技术应用显示 promise。 integrating systems biology with artificial intelligence构建肌肉损伤修复的免疫图谱可能帮助预测个体化治疗反应。