综述：下丘脑神经肽和代谢激素受体的表观遗传修饰与代谢健康

本综述系统阐述环境因素（如饮食、应激）通过DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA）等表观遗传机制调控下丘脑神经肽（POMC、AgRP、NPY）和代谢激素受体（LepRb、InsR）表达的最新进展，揭示这些修饰在肥胖等代谢性疾病发生发展及跨代遗传中的核心作用，为开发靶向表观遗传的创新疗法提供理论依据。

　　

1 Introduction

大脑是调节代谢的关键器官，其中下丘脑作为中枢调节器，协调食欲、能量代谢、应激反应等多种生理过程。弓状核（ARC）、腹内侧 hypothalamus（VMH）、背内侧 hypothalamus（DMH）及室旁核（PVN）等关键核团通过神经肽和代谢受体协同整合内外环境信号，维持能量平衡。下丘脑神经肽如神经肽Y（NPY）、刺鼠相关肽（AgRP）促进食欲和摄食，而前阿黑皮素原（POMC）和可卡因-安非他明调节转录物（CART）则抑制摄食并增加能耗。瘦素受体（LepRb）和胰岛素受体（InsR）等代谢激素受体也参与代谢调控，其信号失调与代谢紊乱密切相关。

环境因素如饮食、应激和体力活动通过表观遗传机制调控这些神经肽和受体的表达，其中DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如miRNA）是关键机制。这些改变可长期存在甚至跨代遗传，因而理解表观遗传在基因-环境交互中的作用对代谢疾病防治至关重要。

1.1 DNA methylation

DNA甲基化涉及在胞嘧啶第五碳添加甲基形成5-甲基胞嘧啶，主要发生在CpG位点。启动子区CpG岛甲基化通常导致基因沉默，而去甲基化促进表达。环境和饮食因素可改变DNA甲基化模式，与糖尿病和肥胖等代谢疾病相关。下丘脑作为高甲基化组织，是探索DNA甲基化与代谢调控交互的重要区域。

1.2 Histone modifications

DNA通过组蛋白H2A、H2B、H3和H4压缩为染色质，其压缩程度决定转录可及性。组蛋白修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化等通过影响转录因子访问DNA来调控基因表达。乙酰化和磷酸化通常促进转录，而sumoylation和脱氨化则导致基因沉默。甲基化和泛素化具双重角色，依特定赖氨酸残基而定。这些动态修饰对下丘脑能量平衡和食欲控制至关重要。

1.3 MicroRNAs

miRNA是21–26核苷酸的非编码RNA，通过结合mRNA的3’非翻译区（3’UTR）降解或抑制翻译，实现基因沉默。miRNA失调影响下丘脑神经肽，参与肥胖等代谢疾病。

1.4 Pro-opiomelanocortin

POMC在下丘脑ARC、垂体和脑干高表达，衍生出α-MSH、ACTH等多种活性肽，作为厌食肽抑制食欲并增加能耗。POMC缺失导致早发性肥胖、高皮质醇血症和红发等特征。高脂饮食（HFD）可诱导POMC启动子DNA超甲基化，降低其表达，促进肥胖。人类尸检下丘脑样本显示，肥胖个体POMC甲基化升高与BMI正相关。低热量饮食干预中，体重回升者POMC甲基化水平更高，提示其作为生物标志物潜力。营养不良、应激和性别也影响POMC甲基化，如早期应激降低甲基化并增加POMC mRNA，雌性鸡甲基化更高且表达更低。组蛋白修饰方面，高糖饮食降低H3K9ac减少POMC表达，青少年酒精暴露增加H3K9/14ac提升表达，而产前乙醇暴露则增加抑制性标记H3K9me2降低表达。miRNA如miR-383、miR-384-3p和miR-488在ob/ob小鼠中上调并负调POMC，瘦素治疗可恢复表达。miR-342敲除增加POMC表达并减少体重，miR-29a缺失导致雌鼠贪食和肥胖。产前酒精暴露上调miR-383和miR-384并降低POMC。跨代研究表明，母体高脂高糖饮食或乙醇暴露可改变子代POMC甲基化和表达，影响成年代谢功能。

1.5 Agouti-related peptide

AgRP是强效促食肽，通过拮抗黑皮质素受体刺激食欲和减少能耗。激活AgRP神经元增加摄食和肥胖，而抑制则减少摄食。低蛋白饮食增加AgRP表达和摄食。不同下丘脑区域对AgRP激活反应各异，如 cafeteria饮食增加PVN和VMH表达但降低ARC表达。AgRP启动子缺乏CpG位点，研究较少；母体热量限制增加子代AgRP表达且三个CpG位点高甲基化，母体HFD导致雄性子代甲基化增加且表达降低。组蛋白修饰方面，热量限制减少H3K9me2提升AgRP表达和饥饿信号，母体HFD喂养增加子代LSD1和降低HDAC1。miRNA调控研究有限，羊脑中BDNF输注增加AgRP表达并改变miRNA-33a-5p等水平。

1.6 Neuropeptide Y

NPY是ARC中丰富促食肽，结合Y1R等受体刺激食欲和增重。NPY和AgRP神经元共定位提供协同效应。 cafeteria饮食中长期暴露降低NPY启动子甲基化并增加表达，促进行为和增重。抗饮食肥胖大鼠NPY甲基化更高且表达更低，抵抗增重。人类研究中，体重回升者NPY CpG位点低甲基化。跨代效应显示，母体高糖饮食降低子代NPY甲基化并增加表达，导致贪食和肥胖。组蛋白修饰中，高糖饮食增加H3K9ac提升NPY表达，而雄性小鼠H3K27me3更高且抑制更强。创伤性脑损伤降低H3K9ac减少NPY表达和摄食，苯丁酸作为HDAC抑制剂增加H3K9/14ac和NPY表达。miRNA如miR-103/107下调减少NPY表达，miR-342敲除降低NPY激活，人类肥胖儿童miR-4713和miR-452与NPY1R相关。

1.7 Leptin receptor

LepRb是瘦素长受体形式，在下丘脑表达关键。突变导致肥胖和贪食。母体HFD增加子代LepRb启动子甲基化并降低表达，但一些研究未检测到显著甲基化变化。组蛋白修饰中，HFD上调slug招募EZH2增加H3K27me2/3抑制LepRb表达。miR-200抑制增加LepRb表达，减少摄食和体重。

1.8 Insulin receptor

InsR在大脑广泛表达， hypothalamic InsR vital for energy balance。雌性Insr-2敲除鼠增加摄食和体重， hypothalamic InsR降低导致贪食和糖耐量异常。新生儿过度喂养增加InsR启动子甲基化，促代谢综合征。母体HFD导致雄性子代InsR超甲基化、高胰岛素血症和肥胖。miR-194-5p和miR-200a-3p在糖尿病鼠中上调降低InsR蛋白，抑制这些miRNA恢复表达。miR-200抑制增加InsR表达并改善代谢。

1.9 CART and endocannabinoid system

CART作为厌食肽抑制食欲，敲除导致肥胖。热量限制中CART启动子超甲基化降低表达促肥胖。内源性大麻素系统CB1R激活刺激食欲和能量储存，缺失抵抗饮食诱导肥胖。母体HFD增加子代CB1R表达并呈现性别特异性表观遗传修饰，雌性低甲基化和高组蛋白乙酰化，雄性则高乙酰化。CB2R调控体重和糖稳态的表观遗传机制尚未探索。

2 Conclusion and future direction

下丘脑通过整合信号维持能量稳态，其功能障碍导致代谢疾病。环境因素通过表观遗传改变神经肽和受体表达，破坏代谢信号通路，促进肥胖。挑战在于人类组织获取困难，未来需利用尸检库、iPSC衍生神经元和3D类器官模型，结合非侵入成像和循环生物标志物如miRNA。单细胞表观基因组分析和性别差异考量将提升机制理解。治疗策略包括调控miRNA（如miR-200、miR-34a）、重编程组蛋白修饰使用HDAC抑制剂或HMT调制剂，及CRISPR-Cas9表观遗传编辑进行位点特异性矫正，为肥胖和代谢综合征提供靶向治疗新途径。