阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者嗅觉功能障碍预测模型的构建与验证：一项基于多中心研究的列线图工具

本研究通过多中心回顾性分析，构建并验证了首个整合多维度指标的OSAHS患者嗅觉功能障碍预测列线图模型。该模型综合人口学特征（性别、年龄）、多导睡眠监测（PSG）参数（AHI、N3%、REM%、TS90%）及认知功能（MoCA）评估，展现出优异的判别效能（AUC 0.832–0.852）和校准能力。研究为OSAHS相关嗅觉损害的早期识别提供了具有临床实用性的非侵入性风险评估工具，对神经退行性疾病早期干预具有重要价值。

　　

引言

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种以睡眠期间反复发生上气道塌陷导致呼吸暂停或低通气的慢性睡眠呼吸障碍性疾病。全球流行病学数据显示OSAHS影响9%–38%的成年人，与心血管疾病、代谢性疾病及神经认知损害等多系统并发症密切相关。近年来，OSAHS的感觉功能障碍日益受到关注，其中嗅觉功能障碍因其与营养失衡的关联及其作为神经退行性疾病早期标志物的潜力，成为跨学科研究热点。研究报道38%–65%的OSAHS患者存在嗅觉障碍，这不仅导致食欲减退和营养缺乏，还因气味检测能力下降而增加事故风险。进行性嗅觉衰退可能先于OSAHS典型症状出现，并与阿尔茨海默病、帕金森病的病理进展相关。

现有研究存在明显局限性：多数研究仅考察单一参数，如仅关注呼吸暂停低通气指数（AHI）、缺氧指标或睡眠结构参数；预测模型多采用单维指标，如仅基于人口学或AHI的分析，未能整合多模态PSG参数与人口学因素的相互作用；方法学上存在单中心小样本传统回归方法易受多重共线性影响等问题。

证据表明年龄和性别是OSAHS嗅觉功能障碍的独立影响因素。睡眠 disruption、夜间低氧和日间嗜睡通过损害嗅觉处理相关脑区（包括丘脑、前额叶皮层、后顶叶皮层和海马体）的活动，导致OSAHS患者的嗅觉缺陷。多导睡眠监测（PSG）作为OSAHS睡眠评估的金标准，可客观测量睡眠结构和缺氧情况。多项研究证实PSG衍生指标（如AHI）与嗅觉功能障碍密切相关，血氧饱和度低于90%（TS90%）被确定为独立危险因素。值得注意的是，近期研究发现蒙特利尔认知评估（MoCA）评分与嗅觉功能存在显著关联，表明中枢认知通路可能调节OSAHS相关嗅觉损伤，这为构建多维度预测模型提供了理论依据。

材料与方法

研究对象与设计

本研究回顾性纳入2020年1月至2022024年3月期间就诊于川北医学院附属医院和成都市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科经PSG诊断为OSAHS的患者。

纳入标准：符合《国际睡眠障碍分类第三版》（ICSD-3）OSAHS诊断标准（AHI≥5次/小时且以阻塞性事件为主）；年龄≥18岁；能配合完成嗅觉功能测试。

排除标准：有鼻腔手术史、慢性鼻窦炎、鼻中隔偏曲、萎缩性鼻炎、鼻息肉或过敏性鼻炎急性发作；合并神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）或头部外伤史；妊娠或哺乳期妇女；入组前1个月内使用可能影响嗅觉的药物（如糖皮质激素、抗组胺药）。

样本量计算基于Logistic回归原则，所需结局事件数至少为自变量数的10倍。根据预测建模指南和偏倚评估工具，每个自变量需要至少10个事件。以嗅觉功能障碍为因变量，通过文献回顾确定最多13个潜在预测因子，考虑到OSAHS患者嗅觉障碍患病率估计为40%，最小样本量计算为13×10÷40%=325。考虑20%的无效样本缓冲，最终纳入546名参与者，包括川北医学院附属医院420例患者[随机分配至训练集（n=294）和内部验证集（n=126）]和成都市第六人民医院126例患者（外部验证集）。

收集患者性别、年龄、教育水平、体重指数（BMI）、吸烟状况、饮酒情况（重度饮酒定义为>5年且每日乙醇摄入量男性≥40克/女性≥20克）、OSAHS家族史。评估高血压、高脂血症、高血糖、失眠[采用失眠严重指数（ISI）评估]、日间嗜睡[采用Epworth嗜睡量表（ESS）评估]、认知水平[采用MoCA评估]、嗅觉功能评估和PSG检测。

多导睡眠监测

使用Somte E系统（Compumedics，澳大利亚）进行多导睡眠监测，持续记录脑电图、颏下肌电图、口鼻气流、胸腹呼吸努力、血氧饱和度和体位。多导睡眠图参数包括：AHI、总睡眠时间（TST）、睡眠效率（SE）、氧减指数（ODI）、入睡后觉醒时间（WASO）以及睡眠阶段比例（N1、N2、N3、REM%按TST百分比计算），低氧血症定义为SpO₂<90%。

嗅觉功能评估

使用Sniffin' Sticks套件（Burghart GmbH，德国）在受控环境（22±1°C；50±5%湿度）下由认证技术人员进行嗅觉测试。阈值测试（T）：使用苯乙醇浓度梯度（1:2稀释，16步）检测气味感知阈值。通过上升强制选择范式确定检测阈值，定义为连续三次正确识别气味的最低浓度，评分0–16分。辨别测试（D）：使用16个三重组（一个目标气味；两个干扰气味）进行气味辨别测试。患者需要识别目标气味，正确识别次数记录为辨别得分（0–16分）。识别测试（I）：参与者需要通过从四个候选选项中选择正确名称来识别16种熟悉气味（如咖啡、薄荷）。正确反应次数决定识别得分（0–16）。总分TDI=T+D+I。正常参考值：TDI评分>30（嗅觉功能正常），28–30分（轻度损伤），16–27（中度损伤），≤15分（严重损伤）。本研究将TDI评分≤30的组别归类为嗅觉障碍（OD）组，TDI评分>30的组别归类为非嗅觉障碍（Non-OD）组。

统计分析

使用SPSS 26.0和R 4.3.1软件进行数据分析。连续变量的分布使用Shapiro–Wilk检验评估。正态分布数据以均数±标准差（xˉ±s）表示，采用ANOVA进行组间比较。非正态数据以中位数四分位数[M（P25，P75）]描述，采用Kruskal–Wallis H检验进行组间差异检验；分类变量以频数（百分比）表示，采用χ²检验或Fisher精确检验进行组间比较。

预测模型构建通过三个阶段完成：采用直接LASSO（最小绝对收缩和选择算子）回归框架进行10折交叉验证，同时进行变量选择和正则化。该先进技术通过系数收缩自动识别最具预测性的变量并处理多重共线性，通过最小化交叉验证误差确定最优λ值。将LASSO选择的变量纳入多变量Logistic回归模型，估计比值比（OR）和95%置信区间（CI）。通过三个方面评估模型验证：判别能力（ROC曲线AUC）、校准（Bootstrap 1000重采样校准曲线和Hosmer–Lemeshow检验）和临床效能[决策曲线分析（DCA）]。同时使用Box–Tidwell检验评估连续变量的线性假设。采用Benjamini–Hochberg方法控制多重比较中的错误发现率（FDR<0.05）。使用R语言"rms"包构建列线图。所有分析均在完整数据集上进行，未进行任何插补。

结果

基线特征

共546例患者纳入本研究，其中38.64%（211/546）存在OD。川北医学院附属医院420例患者中，294例随机分配至训练集，38.10%（112/294）表现为嗅觉障碍。内部验证集126例患者中，38.10%（48/126）表现为OD。成都市第六人民医院126例OSAHS患者作为外部验证集，40.48%（51/126）表现为嗅觉障碍。训练集、内部验证集和外部验证集的数据比较均无显著差异（P>0.05）。

训练集OSAHS患者嗅觉障碍的单因素分析

训练集共纳入294例OSAHS患者，其中112例发生复发，复发率为38.10%。使用LASSO回归从23个变量中筛选非零系数预测因子，包括性别、年龄、教育水平、BMI、吸烟、过量饮酒、家族性OSAHS以及高血压、高脂血症、高血糖等合并症，ESS、MoCA、AHI、LSaO₂、N1/N2/N3/REM、TS90%等。采用10折交叉验证方法确定最优λ参数，旨在减少变量数量同时保证模型性能。筛选后确定10个具有非零系数的关键预测因子：男性、年龄、AHI、LSaO₂、N1、N2、N3、REM、TS90%和MoCA。

训练集OSAHS患者OD的Logistic回归模型

以OSAHS患者发生嗅觉障碍为因变量，采用LASSO回归方法确定的10个关键因素为自变量，构建Logistic回归模型。结果显示性别、年龄、AHI、N3、REM、TS90和MoCA是OSAHS患者嗅觉障碍的独立相关因素（P<0.05）。

对AHI、N3、REM、TS90%和MoCA相关变量进行ROC曲线分析，结果显示曲线下面积（AUC）分别为0.660（95%CI 0.596–0.724）、0.613（95%CI 0.548–0.679）、0.626（95%CI 0.560–0.691）、0.638（95%CI 0.573–0.703）和0.698（95%CI 0.636–0.760）。

基于多因素Logistic回归分析结果，纳入性别、年龄、AHI、N3、REM、TS90%和MoCA构建训练集OSAHS患者嗅觉障碍风险预测列线图模型。该列线图为OSAHS患者嗅觉功能障碍的个体化风险估计提供了临床适用的可视化工具。关键预测因子根据其贡献度沿顶部轴线分配加权分数：年龄≥60岁（25分）、男性（30分）、AHI>40次/小时（40分）、N3%<6%（20分）、REM%<10%（15分）、TS90%>5%（25分）、MoCA评分≤24（30分）。使用该工具时：（1）在相应变量轴上定位每个患者的具体值；（2）在"总分数"轴上求和所有分配分数；（3）将该总和投影到底部"风险"轴上以获得预测概率。

模型验证

通过ROC曲线评估列线图模型的判别能力。结果显示在预测OSAHS患者嗅觉障碍存在方面具有良好的判别性能。训练集AUC为0.832（95%CI 0.784–0.880），内部验证集AUC为0.833（95%CI 0.760–0.906），外部测试集AUC为0.852（95%CI 0.782–0.921）。

进行了单维度模型与全维度列线图的系统比较。Delong检验结果显示我们的整合模型（AUC=0.832）相比所有单维度方法（AUC范围=0.642–0.754；所有P<0.001）具有统计学上更优的性能，特别是在特异性（81.3%对比56.6–79.7%）和敏感性（75.0%对比51.8–68.8%）方面有显著改善，有力验证了多维方法在OSAHS患者嗅觉功能障碍预测中的临床优势。

校准曲线分析表明模型预测概率与观测概率高度一致。训练集校准曲线斜率为0.89（Hosmer–Lemeshow检验：χ²=7.24，P=0.41）。Bootstrap校正后内部验证集的预测误差为0.023（95%CI：0.015–0.035），外部验证集的校准截距为-0.018（提示轻微低估风险，但95%CI包含0），验证了模型的跨中心适用性。

采用DCA通过净收益分析评估诊断图模型的临床效用。结果显示在6%–97%的阈值概率范围内，模型的净收益超过"全干预"和"全不干预"策略，最大净收益值达到0.38（相当于每100名患者避免38次不必要的干预）。内部验证集中净收益曲线在13%–85%阈值范围内始终高于参考线，临床应用范围涵盖中高风险人群。外部验证集在10%–76%阈值范围内净收益保持稳定，平均净收益率为29.7%，证明模型在不同临床环境中的决策效用。该模型在24.2%–78.8%风险阈值范围内表现出特别的临床实用性，这对应于OSAHS患者嗅觉康复的既定干预点。临床医生可考虑在60%风险时启动基本嗅觉监测，在风险概率高于60%时进行强化干预。

讨论

基于多中心回顾性数据，本研究构建了OSAHS患者嗅觉功能障碍的列线图预测模型，纳入预测因素包括人口学特征（男性、年龄）、多导睡眠图参数（AHI、N3、REM、TS90%）和认知功能（MoCA）。共纳入546例OSAHS患者（训练集/内部验证集420例，外部验证集126例），我们的研究是迄今为止OSAHS嗅觉功能障碍最大规模的研究之一。样本量远超该领域以往研究，包括Günbey等人（n=87）、Karakurt等人（n=68）和Liu等人（n=102），为我们的分析提供了更大的统计效力。

我们结合内部和外部验证集的多中心方法是一个关键优势。这种设计增强了研究结果 beyond 单中心研究的普适性，并降低了地区特异性偏倚的风险。模型在验证集中表现一致支持我们列线图的稳健性。其他优势包括：（1）综合评估纳入PSG参数、认知功能和人口学因素；（2）使用由认证技术人员操作的Sniffin' Sticks测试进行标准化嗅觉评估；（3）采用包括交叉验证LASSO回归在内的严谨统计方法；（4）通过决策曲线分析评估临床效用。该模型为早期临床识别高风险人群提供了可视化工具。

先前大量研究表明女性表现出优于男性的嗅觉敏感性。我们的研究与Dong等人关于预测OSAHS患者嗅觉功能障碍的重要工作有共同焦点，但我们的研究做出了若干新颖贡献：首先，我们纳入了更全面的PSG参数面板，包括N3和REM%睡眠阶段，这些在Dong等人的模型中未被考虑，但在我们的分析中显示出显著预测价值（OR=0.843和0.925，P<0.01）。其次，我们采用严谨内部和外部验证的多中心设计（两个医疗中心总n=546）相比他们的单中心研究（n=402）为临床普适性提供了更强证据。第三，我们开发了实用的列线图工具，独特地整合了认知评估（MoCA评分）与多导睡眠图参数，直接解决了他们结论中指出的实施差距。最后，我们的基于LASSO的变量选择方法在处理睡眠参数固有多重共线性方面相比他们的传统Logistic回归方法具有明显方法学优势，这通过我们模型在验证集中的稳健表现（AUC 0.832–0.852）得到证明。这些进步共同为临床医生提供了更全面可靠的早期识别高风险OSAHS患者的工具。

研究表明女性婴儿从出生起就对嗅觉刺激表现出更大兴趣。女性增强的嗅觉能力可能归因于早期内分泌相关因素对人类大脑嗅觉处理区域的影响， combined with 成年期影响嗅觉感知的激素机制。额外研究表明对某些气味的阈值敏感性可能随月经周期波动并受女性激素变化的影响。然而，Kern对62–90岁个体的研究发现嗅觉能力无性别差异。这可能反映了双方性别与年龄相关的嗅觉功能 deterioration，导致差异减小。由于我们的研究未按年龄和性别亚组对OSAHS患者进行分层，我们无法确定嗅觉功能障碍的性别差异是否在老年OSAHS患者中持续存在。未来研究应进行性别和年龄分层分析以进一步表征嗅觉功能障碍模式。

Dong等人确定年龄是OSAHS患者嗅觉功能障碍的独立危险因素。我们的结果显示≥60岁OSAHS患者嗅觉功能障碍风险显著增加，与先前发现一致。动物研究表明老年大鼠嗅觉系统中凋亡基因表达显著增加，促进嗅觉受体神经元死亡。先前研究证实嗅觉功能障碍患病率随年龄增长逐步增加。年龄相关嗅觉损伤可能源于嗅觉受体神经元和嗅球纤维数量减少、皮层变化、筛板孔隙度改变或黏液成分变化。OSAHS患者的低氧可能加速嗅觉系统老化。老年患者脑血流自动调节能力下降， combined with 睡眠呼吸障碍导致的间歇性低氧，可能促使过早的嗅觉功能障碍。虽然持续气道正压通气治疗已被证明可改善OSAHS患者的嗅觉功能障碍，但这种改善是否因年龄而异仍未知。未来研究应比较60岁以下和以上OSAHS嗅觉功能障碍患者的治疗结果，以确定潜在的年龄相关治疗反应差异。

我们的研究确定AHI、N3、REM和TS90%为嗅觉功能障碍的独立危险因素。现有研究已确立AHI作为OSAHS主要诊断指标，与嗅觉损伤显著相关。Günbey等人证明重度OSAHS患者（AHI≥30次/小时）相比轻度病例表现出更低的嗅觉辨别评分。我们的发现揭示了呼吸事件频率与嗅觉功能障碍之间的剂量依赖关系，AHI每增加1个单位风险增加11.3%（OR=1.113）。因此，在呼吸事件频率与嗅觉功能损伤之间观察到剂量效应关系。Karakurt证明使用PSG参数时TS90%与嗅觉阈值呈负相关。本研究量化风险关联的比值比为1.306，慢性低氧负荷每增加1%与嗅觉障碍风险增加30.6%相关。OSAHS患者易因夜间低氧出现睡眠碎片化和日间嗜睡。关于睡眠结构参数，Karakurt证明REM睡眠比例与嗅觉评分呈显著正相关，而N3阶段睡眠的影响仍未充分探索。本研究证明深睡眠每增加1%与风险降低15.7%相关，而REM睡眠每增加1%与风险降低7%相关。这一发现与动物研究结果一致，表明NREM慢波睡眠促进嗅球神经再生，而REM睡眠通过 distinct 分子机制增强气味记忆巩固。

基于睡眠期间发生的生理变化根据脑电图（EEG）频率模式分为不同的睡眠阶段。睡眠阶段分为NREM和REM阶段，NREM阶段根据 distinct 生理特征进一步细分为N1、N2和N3阶段。在NREM的N3阶段后，睡眠周期迅速过渡到REM阶段。N3阶段生长激素的脉冲分泌促进嗅鞘细胞修复，而REM阶段的胆碱能激活维持嗅皮层突触可塑性。

研究结果表明MoCA评分是嗅觉障碍的独立预测因子。先前研究已证明OSAHS患者认知 decline 与嗅觉障碍存在共病，尽管潜在机制仍知之甚少。Günbey等人证明OSAHS患者的注意力缺陷和执行功能受损可能通过损害前额叶皮层整合嗅觉信息的能力导致气味辨别评分降低。MoCA评分作为评估认知功能的多维工具（涵盖记忆、执行功能和注意力等子领域），与较低嗅觉障碍风险显著相关，表明OSAHS患者长期间歇性低氧血症和 disrupted 睡眠结构导致的前额叶皮层和海马结构微观损伤可能是关键病理基础。动物实验显示慢性间歇性低氧诱导海马神经元凋亡和嗅球嗅觉标记蛋白表达下调，而前额叶皮层氧化应激可能通过抑制突触可塑性损害气味记忆编码。此外， disrupted 睡眠结构（如N3睡眠减少）导致的生长激素缺乏可能进一步损害嗅鞘细胞再生，促成"低氧–认知衰退–嗅觉障碍"的自我延续循环。本研究列线图显示对于MoCA评分≤24的患者，即使AHI<30次/小时，嗅觉障碍概率仍达65%。因此，认知评估可作为常规PSG参数的有价值补充。

虽然我们的列线图展现出强大的预测性能，但其在资源有限环境中的实施需要谨慎考虑，因为它包含了需要过夜监测的PSG参数（特别是N3和REM%睡眠阶段）。对于无法进行多导睡眠监测的临床环境，我们提出几种实用适应策略：（1）人口学（年龄、性别）和认知（MoCA评分）组成部分可作为初始筛查工具，保持合理的判别能力；（2）这种双参数方法可识别需要转诊进行综合评估的高风险患者；（3）便携式睡眠监测设备可提供睡眠结构的替代测量；（4）结合人体测量指标（颈围、BMI）和症状评分的临床预测规则可近似PSG参数。

结论

本研究成功开发了包含性别、年龄、AHI、N3、REM、TS90%和MoCA评分的预测模型，在识别OSAHS相关嗅觉功能障碍高风险人群方面表现出卓越能力。该模型展现出强大的判别力和校准精度，为临床医生提供可靠、非侵入性的评估工具以促进早期干预策略。