综述：多巴胺在抽动秽语综合征中的作用：一项热点演变的30年文献计量分析

本综述系统梳理了近30年多巴胺（DA）在抽动秽语综合征（TS）研究中的演进脉络。通过文献计量学方法，揭示了美国（USA）在该领域的领先地位及耶鲁大学的核心贡献。研究热点聚焦共病（如OCD、ADHD）、多巴胺能组分（受体、转运体DAT）、候选基因（如DRD2、DAT1）及深部脑刺激（DBS）治疗。指出未来需深化多巴胺通路（如D1/D3受体靶向药物）及遗传机制研究，为TS精准诊疗提供新方向。

　　

1 引言

1885年，法国神经学家Georges Gilles de la Tourette首次描述了以不自主运动和发声为特征的抽动秽语综合征（Tourette syndrome, TS）。现今，TS全球患病率在儿童中约为0.3–0.9%，在成人中为0.002–0.08%，成为一种日益受到关注的公共卫生问题。TS是一种慢性神经发育障碍，核心症状包括运动性抽动和发声性抽动，常伴有强迫症（OCD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑和抑郁等共病。

多巴胺（Dopamine, DA）作为中枢神经系统的关键神经递质，其信号失调与多种神经精神疾病相关。在TS中，多巴胺能系统是研究最深入且临床验证最充分的靶点，涉及多样化的脑回路、多巴胺能组分（转运体、受体、酶）及相互作用的神经递质系统。为整合这一复杂领域，本研究采用文献计量学方法，定量绘制全球研究趋势，旨在勾勒知识架构的演变、识别潜在合作机会，为未来研究提供数据驱动的框架。

2 方法

研究数据来源于Web of Science核心合集（WOSCC），时间跨度为1994年至2023年。检索策略采用高级检索式：TS=（“Tourette syndrome” OR “Tic Disorder”）AND TS=（Dopamine）AND DT=（Article OR Review）AND LA=（English）。最终纳入482篇非重复有效文献。采用Excel、CiteSpace、VOSviewer和Scimago Graphica进行数据分析和可视化，严格遵循RAMIBS指南确保方法学严谨性。

3 结果

3.1 年度发文趋势

1994至2023年间共发表482篇文献（356篇文章和126篇综述）。2016年达到峰值（n=32）。多项式拟合曲线方程为Y=0.2982X²+7.3837X+5.264（R²=0.9984），显示强劲增长趋势。

3.2 国家与机构贡献

美国在研究成果产出上持续领先，中国在过去十年中产出增加，偶尔超过美国。德国和英国也展现出潜力。耶鲁大学在发文量、影响力和合作方面表现卓越，位居首位。机构合作网络显示，顶尖机构主要来自美国和德国。

3.3 杰出作者与被引作者

Harvey S. Singer以15篇发文量位居首位，David E. Comings和Donald L. Gilbert分别以14篇和10篇紧随其后。James F. Leckman是被引次数最多的作者。作者合作网络呈现以Singer、Gilbert、Leckman和Martino为中心的集群，但集群间联系较少。

3.4 期刊分布

60%的Top10期刊位于JCR Q1区，50%的影响因子（IF）大于5。《Biological Psychiatry》排名第一，《Brain》拥有最高IF。被引期刊图谱分为三个集群。双图叠加技术显示，分子/生物学/遗传学和心理学/教育/社会领域是分子/生物学/免疫学、心理学/教育/健康及神经病学/运动/眼科学前沿研究的知识基础。

3.5 关键词出现情况

共识别出639个关键词。高频关键词包括“Tourette syndrome”、“OCD”、“ADHD”、“Parkinson disease”和“Schizophrenia”等神经精神疾病，以及“Basal ganglia”、“dopamine”、“linkage disequilibrium”、“brain”、“nucleus accumbens”和“dopamine transporter”等TS机制相关术语。此外，“children”、“adolescent”、“double blind”、“behavior”和“deep brain stimulation”涉及临床试验和治疗策略。

爆发关键词分析显示，“ADHD”具有最强引用爆发力，“linkage disequilibrium”爆发持续时间最长。自2020年起，“prevalence”成为新的爆发词并持续至今。

3.6 共被引代表性文献

Vijay A. Mittal 2011年发表的文献被引次数最多。Dean F. Wong的《Mechanisms of dopaminergic and serotonergic neurotransmission in Tourette syndrome: clues from an in vivo neurochemistry study with PET》展示最高引用强度。Tiago V. Maia的《Dopaminergic disturbances in Tourette syndrome: an integrative account》自2020年起呈现显著引用爆发，为新时代提供了深入讨论TS假说的基础参考文献。

4 讨论

4.1 当前概况

过去30年间，TS研究随医学进步不断发展。美国始终是领域领导者，中国、德国和英国积极发展。耶鲁大学在 workload、影响力和合作方面表现卓越。Harvey S. Singer主要研究神经科学和精神病学，自1970年代起专注于基底节、多巴胺能神经传递、行为评定量表和行为疗法。James F. Leckman是TS领域的先驱，擅长诊断，参与DSM-5和耶鲁全球抽动严重程度量表的修订，自1986年起关注DA-TS联系，研究主要集中在动物模型、遗传学和治疗。

4.2 热点与前沿

4.2.1 共病

85.7%的TS个体至少有一种精神共病，57.7%有两种或更多障碍，包括ADHD、OCD、抑郁障碍、焦虑障碍、双相障碍、精神分裂症等。约72%的TS个体有ADHD或OCD，女性更易患OCD，男性更易患ADHD。TS、ADHD和OCD常被描述为“临床三联征”。共病显著增加TS复杂性，影响学习、社会功能和心理发展，增加自然和非自然死亡风险。因此，早期评估和定期再评估共病，增加临床关注和及时 tailored 干预至关重要。

4.2.2 从多巴胺能组分到药理治疗

DA是中枢神经系统中的重要儿茶酚胺神经递质。酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）在DA合成中起关键作用。合成后，DA通过囊泡单胺转运体2（VMAT2）主动运输进入突触小泡，然后通过胞吐作用释放到突触间隙。

DA有两种释放模式：紧张性（tonic）和相位性（phasic）释放。相位性发放导致DA瞬态释放，随后通过再摄取快速移除，构成DA大多数功能的基础。紧张性发放指持续低水平释放，被视为帮助维持稳定性的背景活动。在此水平，DA不足以激活突触内多巴胺受体（DRs），而是激活突触外DRs，抑制相位性DA释放。在突触间隙，DA可与突触后受体或多巴胺终端自身受体结合。多巴胺受体（DRs）根据激活或抑制腺苷酸环化酶（AC）的能力分为两类：D1样受体和D2样受体。不同DRs分布在不同脑区，传递不同信号和执行功能。成功传输后，多巴胺转运体（DAT）将DA从DRs分离并再摄取回突触前神经元；因此，DAT在间隙中DA的时空分布中起关键作用。一部分回收的DA重新包装到突触小泡用于下一次释放，另一部分通过单胺氧化酶（MAO）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和醛脱氢酶（ALDH）代谢为高香草酸（HVA），然后排出体外。

当前TS的一线药物治疗，如阿立哌唑、氟哌啶醇、利培酮和泰必利，主要通过拮抗或部分激动多巴胺D2受体发挥治疗作用。虽然在减少抽动方面有效，但这种以D2为中心的机制常伴有显著副作用，包括锥体外系症状、镇静和头痛，这促使寻求具有替代作用机制的新药。近年来，研究工作已产生几种有前景的化合物，作用于多巴胺能系统的不同组件。这种治疗多样化体现在如D1受体拮抗剂ecopipam、D3受体靶向化合物BL-1020和valbenazine（一种选择性VMAT2抑制剂）的开发中。

这些新兴方向反映了从历史上主要的基于D2的假说向靶向特定受体亚型和突触前调节蛋白的概念转变。这代表了TS神经药理学的一个关键进步，目标是在实现卓越疗效的同时获得更良好的耐受性特征。

4.2.3 候选多巴胺能基因

家族、双胞胎研究为TS的强遗传性提供了证据。多巴胺通路上的候选基因主要包括DRs（DRD1、DRD2、DRD4和DRD5）、单胺氧化酶-A（MAO-A）、多巴胺转运体基因（DAT1）。

beyond候选基因研究，全基因组关联研究（GWAS）为TS遗传学提供了新见解。例如，一项大规模TS GWAS确定了几个显著风险位点。SNP rs7868992位于COL27A1内含子内，可能参与神经发育过程。另一个关键变体rs6539267位于染色体12q23上POLR3B的内含子内；该基因的隐性突变与严重神经功能损害相关。总之，这些发现表明TS的遗传基础超越少数候选基因，涵盖更广泛的神经发育机制。

4.2.4 深部脑刺激

深部脑刺激（DBS）涉及在特定脑区精确植入电极进行连续刺激。早在1990年代末，DBS就被尝试用于治疗非常严重、耐药性抽动。然而，将此方法用于TS仍是实验性的，因为目前最佳靶点选择尚不确定。TS的常见脑靶点是苍白球内侧部（GPi）和丘脑中央中核-束旁核复合体（CM-Pf）。GPi是关键基底节结构，调节运动功能，CM-Pf复合体对运动控制和感觉处理至关重要。证据显示，CM-Pf DBS通过纹状体胆碱能中间神经元触发突触多巴胺释放并增加紧张性DA水平。

对DBS的持续学术关注 underscore 其作为治疗难治性病例的选项价值。然而，迫切需要更大规模的多中心研究来开发治疗反应的特定预测因子，这对优化患者定制脑靶点选择至关重要。此外，DBS的长期疗效和安全性仍需 fully established 以确认其持续治疗益处和全面风险特征。同时，鉴于脑部手术的伦理考虑，实施更彻底的知情同意程序很重要。特别是对于大脑发育中的儿科患者，DBS的长期认知影响 largely unknown，需要仔细评估治疗益处与侵入性手术和副作用的