综述：维生素D的免疫调节作用及新兴免疫疗法在肝细胞癌中的应用

本综述深入探讨了维生素D在肝细胞癌（HCC）免疫微环境中的多重调控机制，包括其抗炎、抗血管生成及促凋亡作用（如调控TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin通路），并系统回顾了免疫检查点抑制剂（ICIs）、癌症疫苗（如GPC3肽疫苗）和过继细胞疗法（CAR-T/TCR-T）等新兴免疫策略的临床进展，为HCC的联合治疗提供新视角。

　　

肝细胞癌及其免疫微环境

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一，年新增病例近百万。其发生与慢性肝脏炎症密切相关，病因包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。肝脏独特的免疫微环境以耐受性为主，但慢性炎症会破坏免疫平衡，导致纤维化、肝硬化乃至恶性转化。HCC进展过程中，促炎免疫反应对控制肿瘤至关重要，这通过免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效得到证实。

肝脏免疫微环境包含细胞毒性T细胞、辅助T细胞、调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、树突状细胞（DCs）和自然杀伤细胞（NK细胞）等。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分为抑癌M1型和促癌M2型；肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的浸润与HCC进展相关；MDSCs通过产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）抑制T细胞功能；Tregs积累则与预后不良相关。细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是抗肿瘤免疫的关键，但其功能常因衰竭而受损，表现为抑制性受体（如PD-1、CTLA-4）上调。

维生素D在炎症、免疫及HCC管理中的作用

维生素D是一种脂溶性营养素，通过维生素D受体（VDR）介导基因组和非基因组效应，调节钙磷代谢、免疫平衡及细胞分化。维生素D缺乏与多种免疫性疾病和癌症风险增加相关，包括HCC。维生素D通过以下机制影响HCC：

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  免疫调节：VDR广泛表达于免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）。1,25(OH)₂D可抑制NF-κB活性，减少IL-6、TNF-α等促炎因子分泌，促进Treg分化和TH1/TH17向TH2偏移，增强抗菌肽cathelicidin表达。

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  直接抗肿瘤效应：诱导细胞周期抑制剂（p21、p27）表达，抑制增殖；通过KLF4/VDR正反馈环促进细胞分化；抑制Wnt/β-catenin信号通路；诱导线粒体途径凋亡（调控Bcl-2/Bax平衡）；增强自噬（依赖p53和AMPK激活）。

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  抗血管生成：下调缺氧诱导因子-1（HIF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）和IL-8表达。

  维生素D缺乏常见于慢性肝病患者，Meta分析显示其与HCC风险显著相关。

维生素D在癌症治疗中的临床应用：动物与人类研究

尽管流行病学和临床前数据支持维生素D的抗癌潜力，但临床应用受限於高钙血症风险。维生素D类似物（如seocalcitol）在HCC患者中诱导了完全缓解和疾病稳定。联合化疗（如多西他赛）在前列腺癌中显示生存获益，但III期试验因设计缺陷未能证实。维生素D通过调节肠道微生物（如促进Bacteroides fragilis）增强免疫检查点抑制剂疗效，但其临床转化仍需优化给药策略。

HCC中的新兴免疫疗法

免疫检查点抑制剂疗法

ICIs通过阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1通路恢复T细胞活性。Tremelimumab（抗CTLA-4）在HCV相关HCC中应答率达17%；Nivolumab和Pembrolizumab（抗PD-1）作为二线治疗获批，应答率约15-20%；Atezolizumab（抗PD-L1）联合Bevacizumab（抗VEGF）成为一线标准方案，显著提升无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。联合CTLA-4/PD-1抑制剂（如Ipilimumab+Nivolumab）进一步提高了应答率。

癌症疫苗疗法

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  肽疫苗：靶向GPC3、AFP等肿瘤相关抗原（TAAs）。GPC3肽疫苗可诱导特异性免疫应答，但抗原异质性限制疗效。

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  病毒载体疫苗：腺相关病毒（AAV）或腺病毒载体递送抗原，但HCC中数据有限。溶瘤病毒T-VEC在HCC中效果不佳。

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  mRNA疫苗：可定制化编码TAAs（如AFP），临床前研究显示CTL应答增强，早期试验正在开展。

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  树突状细胞（DC）疫苗：负载TAAs或肿瘤裂解物的DC回输可提升T细胞应答，Meta分析证实其改善生存期。

过继细胞疗法

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  非工程化细胞：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）改善PFS；肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和NK细胞疗法处于探索阶段。

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  工程化T细胞：

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    TCR-T细胞：靶向AFP或HBV抗原，早期试验显示持久缓解。

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    CAR-T细胞：靶点包括GPC3、CD133、EpCAM等。GPC3-CAR-T在HCC中显示安全性及抗肿瘤活性；CD133-CAR-T可实现疾病稳定。

人工智能与免疫治疗的融合

人工智能（AI）通过多组学数据分析、影像组学和液体活检预测免疫治疗反应，优化抗原选择、疫苗设计和患者分层。AI整合临床参数与分子特征，助力个性化治疗策略开发。

结论与未来展望

HCC免疫治疗仍面临耐药、毒性和患者筛选等挑战。维生素D作为免疫微环境调节剂，可能增强ICI疗效。联合治疗（如ICI+抗血管生成药）、细胞疗法及AI驱动的个性化策略是未来方向。需进一步探索维生素D的机制、最佳血清水平及与免疫治疗的协同作用。