TFF2：一种用于胰腺癌早期筛查的新型血清诊断标志物及其与CA199和CEA的协同诊断价值

本研究通过生物信息学分析与临床验证，发现TFF2（三叶因子2）作为新型血清标志物，在胰腺癌（PC）早期诊断中表现出卓越性能（AUC=0.947），尤其在区分胰腺癌与壶腹周围腺癌（AUC=0.856）方面显著优于传统标志物CA199和CEA。其与CA199、CEA联合应用可进一步提升诊断准确性，为胰腺癌早期筛查提供了突破性策略。

　　

背景

胰腺癌（PC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病隐匿、进展迅速且对治疗干预具有抵抗性。由于解剖位置深在且缺乏早期可识别症状，胰腺癌患者五年总体生存率仅约8%。若能在肿瘤局限于胰腺导管上皮时通过手术切除实现早期干预，<1cm肿瘤患者的五年生存率可接近100%。然而目前仅10%的病例能在早期确诊，因此早期检测成为改善预后的关键。

现有诊断方法依赖影像学检查（CT、MRI、EUS）、血清标志物和组织活检病理，但存在明显局限性：影像技术难以识别胰腺上皮内瘤变（PanIN）——这一大多数胰腺癌的起源病变；而EUS引导下细针穿刺等活检手段虽为金标准，却具有侵入性风险且成本高昂。血清标志物CA199是FDA唯一批准用于胰腺癌的血液标志物，常与CEA、CA125联用，但其在早期诊断中的敏感性和特异性不足，尤其在胆道梗阻或炎症背景下特异性显著降低。因此亟需寻找高准确性、非侵入性的新型筛查标志物。

材料与方法

研究纳入邯郸市中心医院2020年9月至2024年9月期间的92例胰腺癌患者、50例良性胰腺疾病患者（含19例慢性胰腺炎和31例良性胰腺肿块）、92例壶腹周围腺癌患者（含33例胆管癌、31例壶腹癌和28例十二指肠腺癌）以及92例健康对照。通过检测血清CA199和CEA水平并绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估其诊断效能。

同时，从GEO数据库获取GSE43288（含正常、PanIN和PC样本）和TCGA_PAAD数据集，利用R语言"limma"包进行差异基因分析（筛选标准：|log₂FC|≥1且FDR<0.05），并与人类蛋白质图谱（HPA）数据库中的外分泌蛋白编码基因取交集。通过TIMER2.0分析候选标志物在TCGA各癌种中的表达特异性。采用单细胞数据集GSE155698（含16例PC和3例正常组织）解析TFF2的细胞来源，并使用整合多数据集（GSE15471、GSE16515等）进行表达验证。最后通过ELISA法检测临床血清样本中TFF2浓度。

结果

血清CA199和CEA在区分胰腺癌与正常/良性对照组时表现出良好效能（CA199的AUC分别为0.905和0.874），但无法有效区分胰腺癌与壶腹周围腺癌（CA199-AUC=0.571；CEA-AUC=0.604）。

通过生物信息学筛选发现TFF2在胰腺癌中特异性高表达：其在GSE43288和TCGA_PAAD数据集的PanIN与PC组织中显著上调，而在胆管癌（CCA）和肝细胞癌（HCC）中无显著变化。单细胞分析揭示TFF2主要由上皮细胞分泌，且在肿瘤样本中高表达。多数据集验证显示TFF2在胰腺癌中的mRNA表达显著高于正常组织（P<0.001）、良性病变（AUC=0.924）、CCA（AUC=0.806）和HCC（AUC=0.996），且优于CEA和CA125。

ELISA检测证实血清TFF2在胰腺癌组显著高于正常对照组和壶腹周围腺癌组（P<0.001），其区分胰腺癌与正常人的AUC达0.947，区分胰腺癌与壶腹周围腺癌的AUC为0.856。当TFF2与CA199、CEA联合时，鉴别壶腹周围腺癌的AUC进一步提升至0.858。

讨论

本研究首次系统验证了TFF2作为胰腺癌早期血清标志物的临床价值。其优势体现在三方面：一是源于胰腺上皮细胞的分泌特性使其在血液中易检测；二是表达于癌前病变PanIN阶段，具备早期预警潜力；三是针对壶腹周围腺癌的鉴别诊断性能超越传统标志物。TFF2的生物学功能与慢性炎症和腺泡-导管化生过程中的细胞存活恶性进展相关，这解释了其在胰腺癌中的特异性高表达。

局限性在于缺乏PanIN患者的临床血清样本验证。未来需通过多中心大样本研究进一步确认其普适性，并探索TFF2在高危人群筛查中的应用价值。

结论

TFF2是一种具有高度特异性和敏感性的新型血清标志物，可有效弥补CA199和CEA在胰腺癌早期诊断及鉴别诊断中的不足。其与现有标志物的联合应用为胰腺癌的早期筛查提供了创新策略，有望改善这一致命疾病的诊疗现状。