药物诱导性粒细胞缺乏症（DIA）的真实世界证据与系统评价整合分析：风险药物谱、时间特征与临床启示

本综述整合FAERS数据库的失衡分析与现有系统评价，系统识别了药物诱导性粒细胞缺乏症（DIA）的风险药物谱，发现抗癌药物（如单克隆抗体、蛋白激酶抑制剂）占主导地位，同时揭示了高龄、体重异常及特定高风险药物（如deferiprone、thiamazole）的显著关联。研究通过时间-事件分析揭示了不同药物DIA发生的时间差异（如clozapine中位时间1121.3天，azithromycin仅8.1天），为临床监测与个体化用药提供了关键证据。

　　

背景

药物诱导性粒细胞缺乏症（Drug-induced agranulocytosis, DIA）是一种罕见但危及生命的血液系统疾病，其特征是绝对中性粒细胞计数（ANC）低于0.5×10⁹/L。年发病率约为每百万人5.4至15.4例。DIA患者常表现为发热、寒战、咽痛、口腔溃疡，甚至严重感染和败血症，尤其在老年人群中死亡率较高。由于症状出现前患者常无表现，且停药后对症治疗预后较差，早期识别可疑药物并实施药物警戒至关重要。

方法

本研究采用了两类方法进行综合分析：基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的失衡分析（disproportionality analysis）和针对系统评价（SRs）的伞状评价（umbrella review）。

失衡分析部分遵循READUS-PV指南，提取了2004年第一季度至2023年第四季度的FAERS数据。数据经过清洗和去重后，采用MedDRA的标准化查询（SMQ）窄搜索“agranulocytosis”识别相关不良事件术语，共纳入15个首选术语（PTs）。药物名称通过MedEx软件统一为通用名，仅分析首要怀疑药物（PS）。信号检测采用报告比值比（ROR）和信息成分（IC）两种算法，要求ROR的95%置信区间（CI）下限大于1且IC的95%CI下限大于0。此外，采用逻辑回归分析（包括LASSO和多元回归）探索DIA的风险因素（如年龄、体重、性别），并通过时间-事件分析比较不同药物的不良事件发生时间。

伞状评价部分遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science建库至2025年4月的系统评价。纳入标准为明确研究任何干预与粒细胞缺乏症关联的SRs，排除仅涉及1/2级中性粒细胞减少、先天性或治疗前已存在中性粒细胞减少的研究。由两名评审独立完成文献筛选、数据提取和质量评估（使用AMSTAR-2工具），并通过定性分析综合结果。

结果

失衡分析共识别出160,487例DIA病例，占FAERS所有不良事件的0.92%。平均年龄54.79岁，女性略多于男性（44.50% vs 42.49%），85.68%的报告来自医疗专业人员。欧洲报告最多（36.17%），死亡和危及生命的病例分别占12.26%和6.47%。

共251种药物显示DIA阳性信号。按WHO解剖治疗化学（ATC）分类，单克隆抗体及抗体-药物偶联物（L01F，35种药物，23,656例）、免疫抑制剂（L04A，21种药物，21,099例）和其他抗肿瘤药（L01X，33种药物，17,345例）是病例数最多的类别。按病例数排序，前五位药物为甲氨蝶呤（6,462例）、来那度胺（5,722例）、利妥昔单抗（5,691例）、多柔比星（4,391例）和卡铂（4,371例）。按信号强度（ROR值）排序，前五位为特瑞普利单抗（toripalimab，ROR=73.93）、美司钠（mesna，ROR=46.16）、阿糖胞苷（cytarabine，ROR=43.32）、右雷佐生（dexrazoxane，ROR=42.55）和氯法拉滨（clofarabine，ROR=38.63）。

逻辑回归分析识别出26种高风险药物及年龄、体重作为显著协变量。 deferiprone、thiamazole、环磷酰胺和氯氮平关联最强。模型AUC为0.761，预测准确性良好。时间-事件分析显示，不同药物DIA发生时间差异显著：抗精神病药氯氮平中位时间最长（1,121.3天），而抗生素阿奇霉素最短（8.1天）。抗癌药物如卡铂中位时间为18.0天。

伞状评价最终纳入7篇系统评价，时间跨度从1966年至2023年，涵盖抗癌治疗（5篇）、抗生素、抗甲状腺药和精神类药物等。质量评估显示1篇中等、4篇低、2篇极低。抗癌治疗中，蛋白激酶抑制剂如克唑替尼（crizotinib）引起3/4级中性粒细胞减少的发生率为0%-30%，舒尼替尼（sunitinib）为9.3%，CDK4/6抑制剂（如palbociclib）为21.1%-66%。免疫检查点抑制剂（ICIs）相关粒细胞缺乏较少见但确有报道。抗生素中，万古霉素和ceftaroline报告最多，非青霉素β-内酰胺类所致ANC最低值显著低于其他类别。抗甲状腺药、精神类药物和抗心律失常药也常见关联。

讨论

本研究通过失衡分析和伞状评价的交叉验证，系统识别了DIA的风险药物谱，其中抗癌药物占主导，尤其是靶向治疗药物（如单克隆抗体、ICIs、PCIs）的血液毒性此前被低估。值得注意的是，单克隆抗体（如利妥昔单抗）可导致迟发性中性粒细胞减少（LON），中位发生时间约200.6天，与文献报告的175天接近，提示需定期监测ANC。特瑞普利单抗（toripalimab）信号最强，ICIs相关粒细胞缺乏发生较早（约11周）。

非化疗药物引起的DIA多属特异质性（IDIA），机制复杂，包括活性氧（ROS）途径（如氯氮平、氨基比林被HOCl氧化导致粒细胞凋亡）和半抗原假说（如抗甲状腺药诱发抗中性粒细胞胞浆抗体）。 deferiprone（铁螯合剂）和thiamazole（抗甲状腺药）是明确的高风险药物，前者机制与铁螯合致骨髓抑制有关，建议治疗前及每周监测血常规；后者风险在治疗初72天内最高，中位时间约65天。抗生素如万古霉素、头孢曲松也需警惕。

局限性与结论

本研究存在若干局限：FAERS数据不能计算发病率，仅分析首要怀疑药物而未考虑联合用药；伞状评价所含SRs质量参差，且因研究类型异质性无法进行定量合并。此外，失衡分析仅揭示关联而非因果关系，例如集落刺激因子（CSFs）本身用于治疗粒细胞缺乏，却显示阳性信号。

结论上，本研究整合真实世界证据与现有文献，提供了DIA的全面药物谱，强调抗癌药的主导地位及非化疗药的风险，揭示了年龄、体重等混杂因素及药物特异的时间特征，为临床监测、个体化用药和未来机制研究提供了关键依据。建议针对高风险药物制定基于发生时间的监测策略，并深入探索免疫介导或代谢性机制以改善预防与管理。