早期帕金森病轻度认知障碍的神经解剖学特征：左侧大脑半球灰白质损伤的影像学研究

本综述系统探讨了早期帕金森病（PD）伴轻度认知障碍（PD-MCI）患者的灰质（GM）和白质（WM）结构改变。研究结合基于体素的形态学分析（VBM）、基于表面的形态学分析（SBM）和基于纤维束的空间统计学（TBSS）方法，揭示了PD-MCI患者左侧大脑半球广泛的白质微结构损伤（如胼胝体、放射冠、上纵束）和局部灰质萎缩（包括顶枕叶、海马旁回、梭状回等）。这些发现为理解PD认知障碍的病理机制提供了重要的神经影像学证据，并提示左侧半球可能在早期PD中具有特殊脆弱性。

　　

1 引言

认知障碍是帕金森病（PD）常见的非运动症状之一，可在疾病早期甚至早于运动症状出现。根据严重程度，PD相关认知障碍可分为主观认知下降、轻度认知障碍（PD-MCI）和帕金森病痴呆（PDD）。研究表明，约25%的早期PD患者存在MCI，20年后高达83%的患者发展为痴呆。PDD显著增加患者致残率和死亡率，严重影响生活质量，是早期死亡的风险因素。因此，早期识别PD-MCI对预防或延缓其进展至PDD至关重要。目前PD-MCI的诊断主要依赖神经心理学评估，早期临床诊断困难，具体机制不明，缺乏客观的早期诊断指标。

近年来，神经影像技术的发展使PD-MCI的早期诊断成为可能。多项研究揭示了PD-MCI患者的大脑结构和功能异常。基于体素的形态学分析（VBM）研究表明，认知衰退与PD患者灰质萎缩显著相关，PD-MCI患者额叶、顶叶、颞叶甚至边缘系统（包括杏仁核、海马和扣带回）和小脑的灰质体积（GMV）减少。基于表面的形态学分析（SBM）研究也发现，认知障碍进展与双侧额叶和颞顶叶皮层退化相关。扩散成像研究显示，PD-MCI存在广泛的白质（WM）异常模式，WM扩散变化可能预测认知衰退。此外，研究还报道了PD-MCI患者顶叶、颞叶（包括梭状回）和岛叶等多个脑区神经元活动同步性和功能连接的异常。这些发现共同表明，PD-MCI患者存在广泛的大脑结构改变和功能紊乱，可能作为早期识别PD-MCI的重要指标。

VBM是一种自动测量大脑结构和形态的成像分析技术，可客观检测灰质体积变化。然而，在认知障碍早期，SBM在识别PD相关皮层结构变化方面可能比VBM更敏感。大脑存在于三维空间且具有褶皱，仅使用VBM不足以检测PD的早期皮层变化，因为它只能检测特定预测效应下敏感性较低的重叠区域体素。SBM分析利用结构MRI（sMRI）数据提供更详细的脑结构信息，包括皮层表面的局部解剖变化和微结构特征。VBM关注脑区整体结构信息，而SBM侧重于分析皮层形态特征。因此，结合VBM和SBM的各种参数可以更全面、系统地研究灰质结构变化，有助于从神经解剖学角度揭示疾病的病理特征。

扩散加权成像（DWI）是一种非侵入性且有效的方法，用于捕捉脑白质的微结构特性。它通过利用水分子在生物组织中各向异性扩散来检测组织微结构变化。扩散张量成像（DTI）是应用于DWI数据的常见模型，提供定量指标如分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）。FA反映水扩散的整体方向性，值范围从0（各向同性）到1（高度各向异性）。较高的FA值表示更有序的结构如白质纤维束，而较低值典型于灰质（GM）或脑脊液。FA对轴突直径、密度和髓鞘完整性的变化高度敏感，已被证明可检测PD的微脑结构变化，较低的FA值与更严重的疾病显著相关。MD测量整体扩散率，MD增加通常表示病理变化如水肿或组织损失。轴向扩散率（AD）反映沿纤维束的扩散，与轴突完整性相关，而径向扩散率（RD）代表跨纤维的扩散，与髓鞘健康相关。这些DTI参数（FA、MD、AD、RD）共同提供白质微结构的更完整视图。基于纤维束的空间统计学（TBSS）基于纤维束追踪，将白质纤维骨架化，确保FA骨架图上的每个体表代表最近白质纤维束中心的FA值。这提高了先前DTI技术中图像平滑和配准的准确性，使其对白质微结构变化更敏感。甚至在通过SBM或VBM观察到灰质变化之前就可检测到白质结构变化。此外，假设TBSS在识别PD-MCI患者早期微结构变化方面可能提供比SBM或VBM更高的敏感性。然而，关于PD认知障碍的TBSS研究相对较少，且现有研究样本量小。其作为PD患者认知障碍敏感生物标志物的临床效能仍需进一步验证。

当前对PD-MCI脑结构变化的研究有限，尚未达成共识。Filippi等报告从PD转化为PD-MCI的患者显示顶叶和枕叶皮层萎缩，而从PD转化为PDD的患者还涉及额叶和颞叶。Zhou等发现PD-MCI转化者具有右颞叶早期萎缩和额叶进行性萎缩。然而，一些研究人员未发现PD-MCI有任何灰质萎缩。这种不一致可能归因于几个因素，包括样本量差异、认知障碍严重程度、所用技术的可变性以及评估认知障碍标准的差异。此外，先前研究主要集中于分析GMV或皮层厚度作为单一指标，很少进行灰质和白质结构损伤的联合分析。据报道，在疾病早期，在缺乏灰质萎缩和认知障碍的情况下已经发生广泛的微结构变化。白质结构损伤可能导致跨突触轴突变性和神经元变性，进而影响灰质微结构。鉴于白质损伤先于相应灰质区域神经元损失的假设，研究帕金森病早期灰质和白质的微结构改变可能提供对疾病进展潜在机制的更深入见解。

本研究采用TBSS、VBM和SBM分析方法组合，全面评估早期帕金森病PD-MCI患者全脑灰质和白质微结构改变。这种多方面方法检查这些方法的敏感性，旨在增强帕金森病轻度认知障碍的早期识别，识别PD相关轻度认知障碍的影像生物标志物，并探索帕金森病认知衰退进展的潜在神经病理机制。

2 材料与方法

2.1 研究对象

本研究经中南大学湘雅二医院医学伦理委员会批准。所有参与者均获得书面知情同意。招募2020年12月至2024年11月期间就诊的早期原发性PD患者，包括41名男性和25名女性，年龄38-78岁，平均年龄57.30±11.44岁。

根据运动障碍协会（MDS）2012年5月提出的PD-MCI I级诊断标准，简化分类而未指定PD-MCI亚型。PD-MCI定义为主观或客观认知障碍，MoCA评分低于26且日常生活活动能力（ADL）无损害。PD-CN定义为MoCA评分≥26且无ADL损害。入组的早期PD患者（Hoehn和Yahr阶段1-2.5）分为两组：轻度认知障碍组（PD-MCI组，n=40）和认知正常组（PD-NC组，n=26）。

PD纳入标准如下：符合2015年MDS PD临床诊断标准且Hoehn和Yahr阶段1-2.5；未接受抗帕金森病药物治疗或已停药超过12小时；右利手。

PD排除标准包括：存在痴呆，文盲MMSE评分低于17，受教育1-6年者低于20，受教育7年或以上者低于23；有器质性脑病变或神经或精神疾病史；无法完成MRI扫描或MRI禁忌症。

此外，招募40名健康对照（HC组），与PD参与者年龄和性别匹配，包括18名男性和22名女性，年龄42-79岁，平均年龄54.98±7.53岁。

HC纳入标准如下：与PD患者年龄、性别匹配；右利手。

HC排除标准如下：存在显著结构性脑病变或其他神经或精神疾病；基于MMSE或MoCA评分存在认知障碍。

在MRI扫描前，所有PD参与者接受以下评估：统一帕金森病评定量表（UPDRS）、Hoehn和Yahr分期（HY）、简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）。

2.2 MRI采集

所有成像使用3.0T Signa Premier MRI扫描仪（GE Healthcare，美国）进行。参与者被要求仰卧，头部先进入扫描仪孔。头部周围放置泡沫垫以最小化运动，并提供耳塞以减少扫描仪噪声。

最初，所有受试者接受常规MRI序列（T1WI、T2WI和T2-FLAIR）以筛查明显结构性脑异常。随后，获取高分辨率三维T1加权磁化准备快速梯度回波（3D-MPRAGE）图像和扩散张量成像（DTI）数据。

3D-MPRAGE参数：层数（矢状面）=176，层厚度=1.0mm，无层间距，重复时间（TR）=1900ms，回波时间（TE）=2.01ms，翻转角=9°，视野（FOV）=256×256mm2。

DTI参数：每个位置，获取64个扩散加权方向，b=1000s/mm2，加上每个个体1个b0图像，参数如下：TR=6400ms，TE=86ms，FOV=256×256mm2，矩阵=128×128，体素大小=2×2×2.5mm3，层厚度=2.5mm，无层间距。

2.3 数据处理与统计分析

2.3.1 基于纤维束的空间统计学

扩散张量成像（DTI）数据使用FMRIB软件库（FSL）处理。DTI数据使用FSL软件预处理，包括运动校正、涡流失真校正和脑提取以去除非脑组织。随后，基于预处理数据生成个体FA、MD、AD和RD图。随后进行基于纤维束的空间统计学（TBSS）分析组间差异。

分析遵循标准TBSS程序：打开FMRIB58_FA_1mm模板作为标准空间，将所有个体FA图配准到此模板。进行非线性配准，随后创建平均FA图像和平均FA骨架。平均FA骨架阈值设为FA>0.2以排除外周纤维束和非白质区域，产生主要白质通路的骨架化表示。每个参与者的对齐FA数据投影到此骨架上以获得个体特定的骨架化FA图。接下来，应用相同程序创建MD、AD和RD的平均模板和相应骨架图。

TBSS统计分析使用性别、年龄和受教育年限作为协变量。使用FSL构建一般线性模型（GLM）设计矩阵，并使用FSL randomize程序在三个组（PD-MCI、PD-NC和HC）之间对FA、MD、RD和AD图进行双样本t检验，进行5000次排列，生成家族误差（FWE）校正统计图。当校正p<0.05且簇中连续体素数量超过30时，认为结果统计显著。对于组间比较，使用约翰霍普金斯大学（JHU）ICBM-DTI-81白质图谱作为参考确定显著白质区域的解剖定位。对于基于TBSS分析显示统计显著差异的白质区域，使用Spearman相关分析进一步进行相关分析，以评估这些扩散指标与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分之间的关联。

2.3.2 基于表面的形态测量和基于体素的形态测量

所有原始MRI图像DICOM格式使用dcm2niix医学图像转换工具转换为标准NIfTI格式。图像预处理使用计算解剖工具箱（CAT12）在SPM12（Wellcome人类神经成像中心，伦敦，英国）上运行于MATLAB 2013b平台进行。

对于基于体素的形态测量（VBM）分析，预处理包括使用组织概率图（TPM）进行组织分割，随后使用DARTEL算法空间标准化到标准蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间。这产生每个受试者的调制标准化灰质（GM）、白质（WM）和脑脊液（CSF）体积图。

对于基于表面的形态测量（SBM）分析，预处理包括分割、表面重建、拓扑校正、球形配准和空间标准化，生成两个大脑半球的中心表面和皮层厚度图。使用视觉检查和CAT12中的自动质量控制模块评估图像质量，所有包含图像达到B级或更高质量评级。

使用CAT12中的“Surface Tools”模块，从中心表面导出额外的基于表面的形态参数，包括脑回指数（GI）、分形维度（FD）和沟深。对所有形态图应用平滑：GM体积图使用8mm全宽半高（FWHM）高斯核平滑，而皮层厚度、GI、FD和沟深图使用20mm FWHM高斯核平滑。

使用SPM12/CAT12中的单因素方差分析（ANOVA）对平滑的GMV、皮层厚度、GI、FD和沟深进行统计分析。年龄、性别和受教育年限作为协变量包含在所有模型中。此外，总颅内体积（TIV）作为协变量包含在GMV分析中。使用家族误差（FWE）率进行多重比较校正，并识别统计显著簇。对显著簇提取值进行事后检验。最后，使用Spearman相关分析评估MoCA评分与形态指标（GMV、皮层厚度、GI、FD、沟深）之间的关系，显著性设为双尾p<0.05。

2.3.3 临床数据的统计分析

所有统计分析使用SPSS版本25.0进行。正态分布数据以均值±标准差（x? ±s）表示，而非正态分布数据报告为中位数和四分位距（下四分位数和上四分位数）。使用单因素方差分析（ANOVA）比较三组之间的年龄和受教育年限。卡方（χ2）检验用于评估性别分布差异。独立样本t检验用于比较PD-MCI和PD-NC组之间的UPDRS-III评分。Kruskal-Wallis H检验和Mann-Whitney U检验用于评估组间差异（所有三组之间或两两比较）疾病持续时间、总UPDRS评分、Hoehn和Yahr（HY）阶段和MMSE评分。Bonferroni校正应用于多重比较，校正显著性阈值p<0.017（0.05/3）。

3 结果

3.1 人口学和临床特征

所有参与者的人口学和临床特征总结在表1中。PD-MCI、PD-NC和HC组在年龄或性别分布方面无显著差异，表明在这些变量上成功组匹配。PD-MCI和PD-NC组之间在疾病持续时间、改良Hoehn和Yahr（H-Y）分期、UPDRS-III评分或HAMD评分方面未观察到显著差异。

然而，发现受教育年限显著组差异（p=0.001），以及MMSE和MoCA评分（p<0.001）。具体而言，与PD-NC组相比，PD-MCI组表现出较低教育水平和MoCA评分（p<0.001）。此外，PD-MCI组的MMSE评分显著低于PD-NC和HC组（p<0.001）。

3.2 基于TBSS的白质损伤组比较和相关分析

DTI数据的全脑TBSS分析显示PD-MCI和HC组之间多个参数（FA、MD、AD和RD）统计显著白质差异（p<0.05，TFCE校正）。受影响区域如下：

FA（分数各向异性）：在胼胝体（包括膝部、体和压部）、左前、上和后放射冠以及左后丘脑辐射（包括视辐射）观察到显著降低。

MD（平均扩散率）：在胼胝体（膝部和体）、左前、上和后放射冠、左内囊后肢、左后丘脑辐射（包括视辐射）和上纵束检测到MD值增加。

AD（轴向扩散率）：在左皮质脊髓束和大脑脚识别到显著差异。

RD（径向扩散率）：受影响区域包括胼胝体（膝部、体、压部）、双侧前、上和后放射冠、双侧上纵束、后丘脑辐射（包括视辐射）、右矢状层（包括下纵束和下额枕束）以及左内囊后肢。

在PD-NC和HC组之间或PD-MCI和PD-NC组之间未观察到FA、MD、AD或RD值的显著差异。

PD-MCI组改变AD区域均值与MoCA评分之间的Spearman相关分析显示左皮质脊髓束和大脑脚正相关（p<0.05，R=0.277）。

3.3 基于VBM的灰质体积组比较和相关分析

与HC和PD-NC组相比，PD-MCI组在左顶枕区域（包括距状回、舌回和楔前叶）显示局部灰质体积（GMV）减少（p<0.05，FWE校正）。在PD-MCI组未发现GMV显著增加区域。PD-NC和HC组之间无统计显著GMV差异。

表3和图3说明PD-MCI组GMV减少的皮层区域。Spearman相关分析显示左内侧顶枕皮层GMV减少与MoCA评分正相关（p<0.001，R=0.565），表明该区域结构萎缩可能与早期帕金森病认知衰退相关。

3.4 基于表面形态测量的皮层厚度和皮层复杂性组比较和相关分析

SBM分析显示左大脑半球皮层厚度（CT）减少区域包含325个顶点（p=0.00002，FWE校正），涉及以下脑区：左海马旁回（53%）、梭状回（35%）和内嗅皮层（12%）。事后分析显示PD-MCI组的CT值显著低于PD-NC组（p=0.004，Bonferroni校正）和HC组（p<0.001，Bonferroni校正）。在分形维度（FD）、脑回指数（GI）或沟深（SD）方面未发现统计显著组差异。未发现PD-MCI组左半球减少CT区域与MoCA评分显著相关（p>0.05）。

4 讨论

本研究采用基于纤维束的空间统计学（TBSS）、基于体素的形态测量（VBM）和基于表面的形态测量（SBM）组合，系统研究早期帕金森病轻度认知障碍（PD-MCI）患者全脑灰质和白质结构改变。目的是识别与PD早期认知衰退相关的潜在神经影像生物标志物。我们的发现揭示了PD-MCI组双侧大脑半球广泛微结构破坏，左半球为主。这些改变可能反映受损的白质完整性，包括轴突变性和脱髓鞘。此外，区域灰质萎缩局限于左半球内侧枕顶皮层，包括距周皮层、舌回和楔前叶。基于表面的分析进一步识别左海马旁回、内嗅皮层和梭状回皮层变薄。这些结构异常共同可能 underlie 早期PD观察到的认知缺陷，并突出候选影像生物标志物用于认知障碍的早期检测。

我们的研究显示，即使在认知衰退早期，PD患者也可能表现广泛白质（WM）改变，特别是在胼胝体、放射冠和上纵束（SLF），与先前发现一致。这些结果支持PD认知障碍与广泛认知相关纤维束破坏相关的假设，特别是那些支持注意力、视觉空间处理和执行功能的纤维束。胼胝体是大脑中最大的连合纤维束，促进跨额叶、顶叶和枕叶皮层的视觉和体感信息半球间传输。它关键参与记忆、注意力、运动协调和感觉整合。压部纤维连接双侧内侧枕顶皮层，这对处理速度和执行控制至关重要。Bledsoe等使用DTI表征胼胝体WM微结构，发现受损的半球间和胼?体-皮层连接可能 contribute to PD认知功能障碍。放射冠在介导不同皮层区域之间通信和协调中起核心作用。先前研究将前、上和后放射冠改变与注意力、执行功能和视觉空间能力损害相关联。类似地，上纵束（SLF）是连接额叶、顶叶和颞叶皮层的主要联合纤维束，已知支持广泛认知过程，包括视觉注意力、语言和复杂推理。

众所周知，PD的神经病理学标志包括α-突触核蛋白包含路易体和多巴胺能神经元变性。病理证据表明错误折叠α-突触核蛋白可沿轴突通路传播，可能解释WM改变作为病理从脑干到端脑和新皮层跨突触传播的结果。WM微结构变化因此可能作为PD病理进展的指标，并可能预测认知衰退。然而，需要更大样本的进一步研究验证这些发现。重要的是，我们的研究显示左大脑脚和皮质脊髓束轴向扩散率（AD）减少与PD-MCI患者MoCA评分正相关，表明微结构完整性与全局认知性能之间存在联系。皮质脊髓束（CST）负责从初级运动皮层向脊髓传递运动信号，在随意运动控制中起关键作用。最近证据表明，来自体感、扣带和岛叶皮层的皮层投射也 contribute to CST。新兴研究强调基底 ganglia通过平行皮层-基底 ganglia-丘脑-皮层环与皮层区域复杂连接，允许感觉运动、联合和边缘信息整合。这种互连性暗示运动或认知回路中任一个损伤可能导致跨域损伤。未来研究应调查皮质脊髓束异常如何 contribute to PD认知和运动功能障碍共同发生，特别是在PD相关认知障碍（PD-CI）背景下。

与广泛白质改变相反，我们的VBM和SBM分析揭示PD-MCI患者焦点皮层结构异常，主要在颞叶和顶枕区域。这些包括左内侧顶枕皮层灰质体积（GMV）减少（涉及距周皮层、舌回和楔前叶），以及左海马旁回、梭状回和内嗅皮层皮层变薄——这些区域可能作为早期PD认知衰退的潜在影像生物标志物。

最近研究一致报告额叶、颞叶和顶枕区域皮层萎缩与PD认知障碍相关联。然而，我们在队列中未观察到显著额叶变薄。这可能反映疾病阶段差异，因为我们的参与者处于PD更早阶段。此外，个体疾病轨迹可变性、诊断标准、成像方法和样本量可能解释这种差异。纵向研究显示，后来转化为MCI的PD患者（PD-NC至MCI）表现涉及后脑区域（如顶叶和枕叶皮层）的皮层改变模式，与健康对照和PD-NC相比，表明这些区域可能是认知衰退进展过程中最早受影响部位。我们的结果进一步支持这一概念。最近早期诊断PD患者研究提示，PD早期后皮层萎缩与减少纹状体多巴胺转运体摄取相关，这可能有助于解释我们研究中观察到的后皮层萎缩模式。此外，我们发现左内侧顶枕皮层减少GMV与PD-MCI患者较低MoCA评分强相关。这为认知障碍的神经病理基础提供进一步证据，并可能有助于疾病严重程度预测。我们还观察到左梭状回变薄，参与视觉认知如面部识别。在药物 naive 早期PD-MCI患者研究中报告了类似发现。

有趣的是，我们的发现揭示PD-MCI患者白质束损伤主要位于左大脑半球。此外，在左内侧顶枕皮层以及左海马旁回、内嗅皮层和梭状回观察到结构异常。本研究进一步扩展和支持Claassen等提出的结论，即左半球可能在早期PD中表现增加脆弱性。一种可能解释是左黑质纹状体系统可能比右侧更容易早期神经变性。类似左 lateralized 早期神经病理改变模式也在其他神经退行性疾病中描述，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。此外，PD中的神经变性可能受利手和不对称多巴胺能耗竭影响。在我们的研究中，所有参与者均为右利手。帕金森病涉及黑质纹状体通路多巴胺能神经元不对称变性，DAT-SPECT研究证据显示，显著更大比例右利手PD患者表现左半球主导多巴胺能损失。这表明半球优势和不对称神经变性之间的相互作用可能使主导（通常左）半球更容易早期病理变化。

我们的结果显示PD-NC组和健康对照之间无显著皮层结构差异，这与 several 先前研究一致。然而，其他研究报告PD-NC患者与健康对照相比皮层厚度减少。几个因素可能解释文献中这些不一致发现，包括样本量、PD-NC队列内异质性——特别是关于疾病阶段——以及评估灰质变化所用技术的 methodological 可变性。例如，包括更晚期PD患者的研究可能无法捕捉疾病发作时发生的早期解剖改变。此外，我们未检测到PD-MCI和PD-NC组之间灰质体积或皮层厚度显著差异。值得注意的是， several 先前研究也报告这些组之间细微或不一致结构差异，可能由于疾病阶段、认知谱和样本量异质性。这些发现表明，虽然结构MRI可能检测PD-MCI变化，但这种改变可能细微，更大或纵向研究可能 necessary 识别一致组水平效应。此外，我们研究中缺乏显著结构差异的一个可能原因可能是统计模型中包含年龄、性别和受教育年限作为协变量。先前研究证明年龄和教育程度影响PD认知障碍和皮层萎缩，这可能减少组间方差并 contribute to 我们分析中缺乏显著发现。

本研究有几个局限性。一个重要限制是使用I级PD-MCI标准而非II级标准。尽管II级标准提供更全面评估，但在常规临床实践中对每位PD患者应用可能具有挑战性。此限制可能 contribute to 潜在错误分类或认知变化检测不足。另一个重要限制涉及所用结构成像方法的敏感性。SBM和VBM主要设计用于检测宏观灰质萎缩，可能缺乏对细微或早期微结构变化的敏感性。此限制可能部分解释本研究中观察到的相对稀疏和局部皮层变化。神经突取向分散和密度成像（NODDI）已显示对白质和灰质微结构变性 greater 敏感性，并可能在未来调查中提供互补见解。此外，作为横断面研究，无法提供纵向变化见解。需要未来纵向研究验证我们的发现。尽管有这些限制，我们的发现表明关键脑区皮层厚度、灰质体积和白质微结构改变可能作为有用MRI-based解剖标志物，用于识别帕金森病轻度认知障碍患者。

5 结论

总之，即使在疾病早期，帕金森病轻度认知障碍（PD-MCI）患者也表现广泛白质微结构异常和左顶枕皮层、海马旁回、内嗅皮层和梭状回局部皮层萎缩。这些改变可能与PD认知障碍的发病机制密切相关。此外，白质损伤的 lateralized 性质——主要影响左半球——进一步支持早期PD左半球脆弱性假设。这些结构改变为理解PD认知衰退 underlying 病理生理机制提供形态学证据，并有望作为非侵入性神经影像生物标志物用于识别和监测PD相关认知障碍。