甲状腺激素敏感性新视角：桥本甲状腺炎与正常甲状腺功能人群颈动脉斑块风险的关联研究

《Frontiers in Endocrinology》：Hashimoto’s thyroiditis and thyroid hormone sensitivity in euthyroid individuals: their association with carotid plaque in northeast China

本研究深入探讨了东北地区正常甲状腺功能人群中桥本甲状腺itis（HT）与甲状腺激素敏感性对颈动脉斑块形成的影响，揭示了甲状腺自身免疫通过中枢（T4RI/TSHI/TFQI）和外周（T3/T4）敏感性指标调控动脉粥样硬化的新机制，为心血管疾病（CVD）风险分层提供了重要依据。

　　

1 引言

桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis, HT）是一种常见的慢性自身免疫性甲状腺疾病，以甲状腺组织自身免疫损伤和甲状腺自身抗体显著升高为特征，核心抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）。目前普通人群中HT患病率约为5%，且随年龄增长而升高，在45-65岁达到高峰。值得注意的是，HT患者中仅0.1%-2%出现临床显性甲状腺功能异常，10%-15%为亚临床功能障碍，因此大多数HT患者保持正常甲状腺功能但伴有显著升高的甲状腺自身抗体滴度。

心血管疾病（CVD）是全球主要健康威胁，其发病率存在显著地区差异。在中国东北部的黑龙江省，这个具有独特气候和生活方式特征的寒冷地区，心血管疾病发病率显著高于全国平均水平。动脉粥样硬化是冠心病和缺血性卒中等心血管事件的病理基础，不稳定的血管内斑块增加了急性事件风险。作为系统性动脉粥样硬化的早期标志，颈动脉斑块具有重要临床意义，约25%的缺血性卒中由颈动脉狭窄引起。

流行病学证据表明，HT与颈动脉中层内膜增厚相关，TPOAb升高水平与颅内血管重塑有关，提示HT患者面临更高的心血管风险。HT通过两个主要途径对动脉斑块的形成和进展产生多维影响：一方面，HT可引起甲状腺激素水平异常，进而通过代谢紊乱影响斑块形成——甲状腺激素诱导血脂异常，从而促进颈动脉内膜增厚和斑块形成，并可能通过影响血压和血糖调节进一步增加斑块风险；另一方面，甲状腺自身抗体通过免疫调节、炎症反应和血管重塑直接参与斑块进展。因此，关注中国东北地区人群，揭示HT与颈动脉斑块关系的地区特异性见解，丰富我们对寒冷环境下心血管疾病发病机制的理解，对针对性预防具有重要价值。

传统甲状腺功能指标（如游离甲状腺素FT4）在评估甲状腺功能正常的HT患者心血管风险方面存在局限性——既往研究报告了相互矛盾的结果。这促使研究人员提出甲状腺激素敏感性指标，这些指标能更好地反映机体对甲状腺激素的生物反应。这些指标包括中枢敏感性指标（甲状腺激素抵抗指数T4RI、TSH指数TSHI、甲状腺反馈分位数TFQI）和外周敏感性指标（T3/T4比值），数值越高表明敏感性越差。与传统甲状腺激素水平相比，这些敏感性指标能更准确地捕捉甲状腺功能正常个体中甲状腺轴的细微功能异常，因此在评估HT患者CVD风险方面更具前景。然而，甲状腺激素敏感性在甲状腺功能正常的HT患者颈动脉斑块形成中的作用仍不清楚。

在此背景下，本研究回顾性分析了哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科患者的临床数据，旨在探讨HT和甲状腺激素敏感性对甲状腺功能正常个体颈动脉斑块风险和性质的影响。进一步在不同人群中进行亚组分析，为深入理解甲状腺状态在颈动脉斑块发病机制中的作用提供证据支持。

2 材料与方法

2.1 临床病例信息收集

收集哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科就诊的甲状腺功能正常患者的临床信息，包括：1）一般信息——ID、性别、年龄（岁）、体重（kg）、血压（mmHg）、吸烟暴露和持续时间及饮酒年限；2）既往病史——糖尿病（DM）、高血压、冠心病和缺血性卒中；3）颈动脉超声——有无斑块及斑块性质包括大小、厚度和回声；4）甲状腺超声；5）甲状腺功能及抗体——游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、TPOAb和TGAb；6）血脂水平——总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。所有基于本研究的检查和测试结果均来自哈尔滨医科大学附属第二医院。

纳入标准包括：i）甲状腺功能正常，即FT3（2.43–6.01 pmol/L）、FT4（9.01–19.50 pmol/L）和TSH（0.35–4.94 μIU/mL）；ii）过去6个月内未使用含碘药物或颈部放射暴露；iii）非妊娠、哺乳期，无生长障碍或精神疾病。

保证声明包括：1）所有患者知情同意；2）遵守1975年《赫尔辛基宣言》的伦理准则；3）事先获得机构伦理委员会批准。

2.2 HT诊断与甲状腺激素敏感性评估

HT诊断采用国际公认标准，主要依据甲状腺自身抗体升高（特别是我院HT组TPOAb > 300 IU/mL vs. 非HT组正常范围）。虽然特征性超声表现（如甲状腺肿大）支持诊断，但根据国际指南既非强制性也非排除性。我们的HT队列包括：1）具有抗体升高和超声特征的典型病例；2）抗体阳性（TPOAb > 1,000 IU/mL）但无超声异常病例。所有模棱两可的病例均被排除。

甲状腺激素敏感性通过中枢指标（T4RI = FT4 × TSH、TSHI = LN(TSH) + 0.1345 × FT4、TFQI = cdf_FT4 ? (1 ? cdf_TSH)）和外周敏感性（T3/T4比值）评估，数值越大表明敏感性越差。

2.3 颈动脉斑块评估

通过超声评估颈动脉斑块的存在、大小、厚度和回声（强回声、等回声、不均匀或低回声），重点关注报告的最大斑块。

此外，本研究使用颈动脉评分（CAS）量化颈动脉斑块负荷，这是一个基于超声特征的综合性分级系统，包括斑块数量（0=0分，1-2=1分，≥3=2分）、最大厚度（<2mm=0分，2-4mm=1分，>4mm=2分）、稳定性（高回声/光滑=0分，低回声/混合=1分，溃疡=2分）和狭窄程度（<50%=0分，50%-69%=1分，≥70%=2分）。总分（0-8分）分为低风险（0-2分）、中风险（3-5分）和高风险（6-8分）。两名盲法超声医师使用7-15 MHz探头独立评估所有颈动脉段斑块，分歧通过共识解决。

2.4 其他变量

高血压的诊断和分级基于1999年WHO分类标准：1级（收缩压140-160 mmHg和/或舒张压90-100 mmHg）、2级（160-180 mmHg和/或100-110 mmHg）和3级（>180 mmHg和/或>110 mmHg）。当任何血脂水平异常（TC ≥ 5.17 mmol/L、TG ≥ 1.7 mmol/L、HDL-C < 1.04 mmol/L、LDL-C ≥ 3.15 mmol/L）时诊断为血脂异常。65岁以上个体被归类为老年人。

2.5 统计分析

检查原始数据错误并使用SPSS进行分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以频数（百分比）表示。统计检验包括t检验、方差分析（多重比较采用Tukey检验）、百分比卡方检验、多因素分析的logistic和线性回归以及Pearson相关分析。报告校正p值，显著性设为p<0.05。

3 结果

3.1 临床病例回顾

共回顾459例患者：394例有颈动脉斑块，65例未检测到斑块。其中119例有HT，340例无HT。

3.2 HT的甲状腺激素水平与敏感性

将患者分为HT组和非HT组比较甲状腺激素水平和敏感性指标。结果显示，HT组的T4RI、TSHI、TFQI和T3/T4均较高。此外，HT组FT3和TSH水平升高，FT4保持不变。这表明HT患者尽管甲状腺功能正常，但与无HT患者相比，表现出激素敏感性受损和更高的甲状腺激素水平。

甲状腺激素敏感性与甲状腺功能/抗体的相关性分析显示，TSHI、TFQI和T3/T4与FT3、FT4和TSH相关，而T4RI与FT3和TSH相关但与FT4无关。T4RI和TSHI与TPOAb相关，TFQI和T3/T4无关联。T4RI升高与甲状腺功能减退一致，而TSHI和TFQI升高与甲状腺功能亢进对应。值得注意的是，T3/T4与FT3呈正相关，与FT4呈负相关，关系复杂。这些发现表明，在考虑HT中甲状腺抗体时，T4RI和TSHI的重要性。

3.3 颈动脉斑块的危险因素

按有无颈动脉斑块对患者分类以比较危险因素。单因素分析确定了显著因素，包括性别、年龄、吸烟持续时间、糖尿病（DM）、冠心病、缺血性卒中、T4RI和T3/T4。使用logistic回归的多因素分析表明，考虑交互作用后，颈动脉斑块的独立危险因素包括性别、年龄、冠心病和TFQI。比值比（OR）评估相对风险，OR大于1的因素为危险因素，小于1则表示保护作用。结果显示，男性、老年人、中枢甲状腺敏感性较高和有冠心病病史者颈动脉斑块风险增加。重要的是，未发现高血压直接影响颈动脉斑块风险。

3.4 HT和甲状腺激素敏感性对颈动脉斑块性质的影响

394例个体中发现颈动脉斑块，其中96例HT患者，298例无HT。颈动脉超声评估斑块特征，包括大小、厚度和回声。单因素分析显示HT组和非HT组斑块大小存在差异。TFQI四分位分组显示组间斑块大小差异，而T3/T4水平在斑块厚度<2mm和≥2mm类别间存在差异。这表明有颈动脉斑块和HT的个体，以及中枢甲状腺激素敏感性较差者，表现出更大的斑块；有HT和外周敏感性较差者更可能有较厚斑块（≥2mm）。

HT与吸烟和饮酒持续时间相关，表明这些因素可能促进HT发生，早期戒断有助于降低风险。吸烟暴露也对中枢甲状腺激素敏感性产生负面影响。多因素分析证实，控制混杂变量后，T3/T4仍与斑块大小相关，而T4RI和TSHI与斑块厚度相关。甲状腺激素敏感性是独立危险因素，中枢敏感性降低者斑块更厚，外周敏感性降低者斑块更大。

3.5 亚组分析

对HT、DM、高血压、血脂异常、冠心病、缺血性卒中和老年人群进行亚组分析，评估它们对颈动脉斑块的影响。

3.5.1 HT

119例HT病例中，96例有颈动脉斑块。单因素分析显示T3/T4与斑块存在相关。多因素分析确定T4RI和TFQI为斑块存在的独立危险因素。在96例有斑块的HT患者中，T4RI与斑块厚度正相关，而T3/T4与斑块回声相关。这表明HT患者的甲状腺激素敏感性影响颈动脉斑块的发生和特征，较厚斑块与较低中枢敏感性相关，较差回声与较低外周敏感性相关。

3.5.2 DM

153例DM病例中，34例并发高血压，92%出现颈动脉斑块（141/153）。探讨了HT与甲状腺激素敏感性的关系，显示伴有HT的DM组T4RI、TSHI、TFQI和T3/T4水平低于无HT者。这表明伴有HT的DM患者中枢和外周甲状腺激素敏感性降低。在糖尿病人群分析中，核心焦点是HbA1c与甲状腺激素敏感性的关联。当糖尿病患者按HbA1c cutoff 9%分层时，出现外周甲状腺激素敏感性的显著差异。这表明在并发HT的糖尿病患者中，受损的外周甲状腺激素敏感性可能加剧血糖控制不良，形成甲状腺功能与代谢调节间的潜在双向关联。

进一步分析探讨了HT、甲状腺敏感性与颈动脉斑块存在和特征的关系。单因素分析显示HT、T4RI、TSHI和T3/T4比值均与斑块存在相关；然而，初步多因素分析仅确定年龄为统计学显著因素。为排除年龄相关混杂因素，我们对糖尿病人群进行年龄匹配后重新分析，结果显示T4RI、TSHI和T3/T4比值均与斑块存在显著相关。在141例有颈动脉斑块的糖尿病患者中，中枢敏感性指标与斑块大小负相关：甲状腺激素敏感性越低，斑块体积越大。这表明中枢甲状腺敏感性受损可能驱动糖尿病人群斑块进展。值得注意的是，T4RI和TSHI也与该队列饮酒史相关。这表明酒精摄入可能调节中枢甲状腺激素敏感性，从而影响糖尿病患者的血糖控制和颈动脉斑块形成——这种相互作用需进一步研究确认。

3.5.3 高血压

276例高血压患者中，69例合并HT，87%出现颈动脉斑块（242/276）。高血压伴HT者显示甲状腺激素敏感性降低。该组中，T3/T4与斑块回声正相关；较低外周敏感性与较低斑块回声相关。

3.5.4 血脂异常

343例血脂异常病例中，92例合并HT，85%显示颈动脉斑块（291/343）。该组甲状腺激素敏感性受损。单因素分析显示TSHI、T3/T4和TFQI与斑块存在相关；然而，多因素分析不显著。血脂异常中较高的甲状腺激素敏感性与较大的颈动脉斑块相关。

3.5.5 冠心病

93例冠心病病例中，18例合并HT，92%出现颈动脉斑块（86/93）。HT组和非HT组间TSHI和T3/T4存在差异，而T4RI和TFQI无差异。有斑块者中，T4RI与斑块厚度正相关；较厚斑块与较低敏感性相关。

3.5.6 缺血性卒中

278例缺血性卒中病例中，73例合并HT，89%显示颈动脉斑块（248/278）。这些患者甲状腺激素敏感性降低。有斑块者中，TSHI与斑块大小负相关，而T4RI与斑块厚度正相关。

3.5.7 老年人

243例老年病例（>65岁）研究中，62例合并HT，92%显示颈动脉斑块（224/243）。发现HT者甲状腺激素敏感性比非HT个体差，HT和甲状腺激素敏感性与斑块存在均无相关。然而，在有颈动脉斑块者中，HT与斑块大小和厚度正相关，而TSHI与斑块大小负相关。此外，HT与吸烟和饮酒史相关，表明烟草和酒精摄入可能增加发生HT风险，而早期戒断可能降低此风险。此外，TPOAb升高与脑梗死风险相关，老年人需谨慎。46例80岁以上老年人中，仅一例颈动脉无斑块形成。HT组和非HT组间中枢甲状腺激素敏感性存在差异，外周敏感性无差异。单因素和多因素分析确定TFQI为斑块存在的独立危险因素。T3/T4和HT与斑块厚度正相关，而TFQI与年龄相关饮酒负相关，表明及时戒酒可能有助于降低TFQI水平和斑块风险。

4 讨论

本研究调查了中国东北寒冷地区甲状腺功能正常个体中HT、甲状腺激素敏感性与颈动脉斑块的关系，该地区具有高CVD负担。我们的发现为甲状腺状态在颈动脉斑块发病机制中的作用提供了新见解，特别是关于甲状腺自身抗体、激素敏感性与动脉粥样硬化进展间的机制联系。

4.1 HT、甲状腺自身抗体与颈动脉斑块发展

与既往流行病学证据一致，我们的结果证实HT通过涉及甲状腺激素失调和直接自身免疫机制的双重途径对颈动脉斑块形成和进展产生多维影响。

首先，HT损害甲状腺激素敏感性，HT组中枢（T4RI、TSHI、TFQI）和外周（T3/T4比值）敏感性指标均高于非HT个体。这种受损的敏感性与细微的甲状腺轴功能障碍一致，即使在甲状腺功能正常状态，也有助于代谢紊乱：激素敏感性降低与全身代谢减慢相关，导致血脂异常（以胆固醇和甘油三酯在血管壁沉积为特征）和随后的颈动脉内膜增厚。我们的亚组分析进一步支持甲状腺激素敏感性是颈动脉斑块的独立危险因素，突出了其在连接HT与动脉粥样硬化风险方面的作用，超越传统甲状腺功能指标。

其次，甲状腺自身抗体——特别是TPOAb和TgAb——通过免疫介导机制直接参与斑块进展。如我们的相关性分析所示，TPOAb激活Th1细胞并促进促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）释放，通过诱导血管炎症加速动脉粥样硬化。此外，TPOAb损害内皮功能（与其对内皮介导的动脉舒张负相关一致）并促进血管壁重塑，削弱血管屏障并促进脂质沉积。TgAb通过干扰甲状腺球蛋白功能，破坏甲状腺激素合成并间接损害脂质代谢和血管平滑肌细胞功能，进一步导致斑块不稳定。总之，这些发现强化了HT相关自身免疫不仅是标志物，而且是甲状腺功能正常个体颈动脉斑块发展的主动驱动因素。

CAS是一个整合斑块数量、最大厚度、稳定性和狭窄程度的综合性分级系统，为我们的研究中斑块性质提供了关键见解。我们观察到HT组和非HT组间斑块大小和厚度存在显著差异，HT患者表现出更大和更厚的斑块——这些特征与更高的CAS风险分层（中至高风险）一致。值得注意的是，甲状腺激素敏感性指标与CAS组分相关：较差的中枢敏感性（较高TFQI）与增加的斑块大小相关，而降低的外周敏感性（较低T3/T4比值）与更大的斑块厚度相关。这些发现强调，CAS结合甲状腺激素敏感性评估增强了HT患者CVD风险预测的精确性，使能够针对最高急性事件风险者进行靶向干预。

4.2 亚组特异性发现与临床意义

我们的亚组分析揭示了高风险人群中的独特模式，DM亚组显示出最显著的细微差别。在DM患者中，斑块风险和性质与其他亚组显著不同：虽然HT与斑块发生率潜在降低相关，但它与较差的斑块质量（更大尺寸、增加厚度和不稳定特征）强烈相关。这种矛盾模式似乎由HT相关甲状腺功能障碍、受损的甲状腺激素敏感性和血糖控制间的相互作用驱动——特别是HbA1c水平。在我们的DM亚组中，较高的HbA1c与HT协同加剧斑块病理。与HbA1c<9%者相比，HT且HbA1c≥9%的患者表现出显著更高的甲状腺激素敏感性指标和更严重的斑块不稳定，无论HT状态如何。机制上，较差的血糖控制可能放大HT相关免疫介导的血管损伤：升高的HbA1c诱导氧化应激和内皮功能障碍，与TPOAb介导的炎症协同加速脂质沉积和血管壁重塑。此外，高HbA1c可能通过破坏下丘脑-垂体-甲状腺轴调节进一步损害甲状腺激素敏感性，创建恶化代谢和血管结果的双向循环。类似地，在老年人和血脂异常个体中，HT结合增加的激素敏感性加剧了斑块不稳定，尽管没有DM患者中观察到的相同程度血糖相互作用。这些结果强调，HT和甲状腺敏感性对颈动脉斑块的影响是情境依赖的，血糖控制作为DM队列中的关键修饰因子出现。这突出了临床实践中量身定制风险评估的需要——特别是在患有HT的糖尿病患者中，整合HbA1c监测与甲状腺功能和抗体测试可能改善那些最高不良血管事件风险者的识别。

4.3 局限性与未来方向

本研究有几个局限性。首先，作为单中心回顾性分析，可能存在选择偏倚，发现可能不能完全推广到其他人群。其次，未包括一些混杂因素，如社会状况（影响饮食和医疗保健访问等生活方式因素）、用药史（如降脂药或抗高血压药）和高尿酸血症（但此处未评估）。第三，横断面设计阻止因果推断，需要纵向研究澄清HT、激素敏感性与斑块进展的时间关系。未来研究应专注于解决前述局限性，并进一步探索在机制水平优化甲状腺激素敏感性的干预策略或方法，这可能为降低HT患者颈动脉斑块风险提供新治疗途径。

5 结论

在甲状腺功能正常个体中，HT损害甲状腺激素敏感性并通过自身免疫和代谢途径驱动颈动脉斑块发展。CAS评分结合甲状腺敏感性评估增强了风险分层，特别是在DM患者和老年人等高危亚组中。在未来研究中解决未测量的混杂因素将进一步细化我们对此关系的理解，最终改善HT人群中的CVD预防。