综述：FLASH效应的影响因素与机制

本综述系统探讨了FLASH放疗（FLASH-RT）的核心效应——在超高剂量率（≥40 Gy/s）照射下，正常组织获得选择性放射保护而肿瘤杀灭效果得以保留的现象。文章深入剖析了其生物学（组织特性、氧合状态）与物理（剂量率、脉冲结构、辐射类型）影响因素，并从分子层面阐释了氧耗竭、自由基重组、线粒体反应及DNA完整性等核心机制，为FLASH-RT的临床转化提供重要理论支撑。

　　

2 Factors influencing FLASH effect

2.1 Biological factors

2.1.1 Age and oxygenation

FLASH效应的展现受到多种生物因素调控。研究表明，衰老状态和端粒酶活性下降可能抑制FLASH效应，例如端粒酶敲除小鼠在接受17 Gy FLASH照射后未能展现出保护效应。此外，低氧环境会显著削弱FLASH效应，体外实验和物理模型均证实，在缺氧条件下FLASH的放射保护作用几乎消失。

2.1.2 Tissue characteristic

不同组织对FLASH效应的响应存在显著差异，这主要与组织的氧合水平、增殖活性及放射敏感性相关。通常而言，高放射敏感性组织（如肠道、皮肤）在较低剂量下即可展现FLASH效应，而终末分化组织（如肺、脑）则需要更高剂量才能诱发保护效应。

2.1.2.1 Intestine

肠道作为高增殖活性组织，在10-15 Gy的FLASH照射下即可表现出显著保护效果。研究发现，FLASH放疗能减少隐窝基底柱状细胞（CBCs）死亡，保留其增殖能力，并促进上皮祖细胞增殖，从而维持肠道功能完整性。值得注意的是，过高剂量（如14-18 Gy质子照射）可能掩盖保护效应。

2.1.2.2 Skin

皮肤组织的FLASH效应通常在20-40 Gy剂量范围内显现，表现为减轻毛囊萎缩、干细胞耗竭和炎症反应。特别值得注意的是，皮肤FLASH效应高度依赖局部氧分压，额外补氧或氧浓度降低都会消除剂量率依赖性保护差异。

2.1.2.3 Lung

肺组织FLASH效应主要体现在抑制辐射后纤维化和炎症反应。FLASH照射能降低促炎基因表达，保留肺祖细胞池，减少细胞衰老，并抑制血管内皮肌球蛋白轻链活化，从而改善长期预后。

2.1.2.4 Brain

脑组织的FLASH保护效应主要表现为认知功能保留和神经结构维护。机制研究显示，FLASH放疗能减少神经炎症、海马树突棘丢失，并降低过氧化氢（H₂O₂）产生，同时提供微血管保护作用。

2.2 Physical factors

2.2.1 Dose and dose rate

物理参数对FLASH效应具有决定性影响。剂量率需超过40 Gy/s才能诱发保护效应，且保护效能随剂量增加而增强，但在50 Gy左右达到饱和，低于2 Gy时几乎无保护作用。分次照射方案（2 Gy/次）仍能展现FLASH效应，但强度可能减弱。

2.2.2 Pulse structure and irradiation area

脉冲结构显著影响FLASH效应：增加脉冲数量或延长脉冲间隔会抑制保护效果，而增大单脉冲剂量或缩短脉冲宽度则增强保护作用。照射野尺寸也至关重要，大照射野（8×8 cm2）即使采用150 Gy/s的FLASH照射仍会导致严重晚期毒性。

2.2.3 Type of radiation

不同辐射类型诱导FLASH效应的能力存在差异。电子FLASH（eFLASH）相比质子FLASH（pFLASH）展现出更强的正常组织保护能力，这可能源于线性能量传递（LET）特性的不同。eFLASH在过氧化氢产生减少（69% vs 5%）和氧消耗降低（43% vs 22%）方面都表现更优。X射线和重离子FLASH虽已被证实，但比较研究仍有限，且重离子FLASH存在阴性结果报告。

3 Mechanism of FLASH effect

3.1 Transient oxygen depletion hypothesis

氧耗竭机制是最广为接受的解释。FLASH-RT在极短时间内产生大量还原性自由基，迅速耗尽组织内氧气，形成瞬时缺氧环境从而保护正常组织。由于肿瘤组织本就缺氧，此保护效应在正常组织中更为显著。

3.2 Free radical hypothesis

自由基重组假说补充了氧耗竭理论的不足。FLASH条件下产生的高浓度自由基更易发生自我重组反应，减少与生物大分子的破坏性反应。而肿瘤细胞内积累的抗氧化剂使这种保护效应变得不明显。

3.3 Mitochondrial hypothesis

线粒体假说认为FLASH-RT通过诱导细胞色素c detachment触发凋亡途径而非炎症反应，从而保护正常组织。肿瘤细胞因电子传递链异常无法正常启动此保护机制。

3.4 DNA integrity hypothesis

DNA完整性假说指出FLASH-RT产生更少的单链断裂（SSBs）和更集中的双链断裂（DSBs）簇，有利于通过同源重组修复（HDR）进行高保真修复，而肿瘤细胞的HDR通路功能障碍使其无法受益于此机制。

3.5 Other hypothesis

其他机制包括FLASH-RT减轻正常组织炎症反应的同时增强肿瘤免疫原性，通过保留血管结构和干细胞功能促进组织修复，以及通过调控肿瘤微环境发挥保护作用。这些机制共同贡献于FLASH效应的多方面表现。

4 Conclusions and prospects

FLASH放疗作为一种创新治疗模式，在正常组织保护、治疗时间缩短和肿瘤微环境OER调控方面展现出独特优势。未来需要系统研究FLASH效应的影响因素和分子机制，以优化治疗参数并推动临床转化。现有机制假说虽各具价值，但仍需进一步验证和完善，以最终实现FLASH-RT的广泛应用。