颈动脉斑块厚度与体形指数（BRI）交互作用对脑卒中及短暂性脑缺血发作预测价值的前瞻性队列研究

本研究前瞻性探讨颈动脉最大斑块厚度与体形指数（BRI）的交互作用对脑卒中/TIA的预测价值。结果显示，二者均为独立预测因子（OR=3.619与3.116，p<0.001），而交互项模型展现出最优判别性能（AUC=0.919），经Bootstrap校正后仍达0.897。该联合指标为早期脑卒中风险分层提供了新思路。

　　

1 引言

脑卒中仍是全球致死和致残的主要原因，而短暂性脑缺血发作（TIA）被视为脑卒中的重要前兆事件。近年来，颈动脉粥样硬化被公认为脑卒中发病的关键因素，其中斑块的形态学和结构特征已成为脑血管风险的核心指标。与此同时，身体脂肪分布对血管健康的影响日益受到关注。体形指数（Body Roundness Index, BRI）作为一种反映脂肪分布的新型人体测量指标，在预测代谢性和心血管疾病方面展现出潜力。与仅反映身高体重比的体重指数（BMI）和未校正身高的腰围（WC）不同，BRI综合身高与腰围，以标准化方式量化身体圆度和中心性肥胖，使其在评估心脑血管风险方面具有附加价值。然而，尽管对这些独立标志物的关注日益增加，目前仍缺乏前瞻性研究探讨血管成像标志物与人体测量指标如何通过交互项共同提升预测效能，尤其在老年中国人群中存在显著证据空白。

从临床角度看，颈动脉狭窄的管理取决于狭窄程度、症状状态和围手术期风险，通常采用最佳药物治疗、颈动脉内膜切除术和颈动脉支架植入术联合策略。人工智能在急性缺血性脑卒中亚型分类和早期决策支持中的应用前景，进一步强调了脑血管疾病多模态和数据驱动风险分层的趋势。近期系统综述和荟萃分析表明，BRI与心脑血管结局相关，且常提供超越BMI和WC的增量价值，支持其在探索增强风险模型时被纳入。生物学上，肥胖相关的系统性炎症、胰岛素抵抗、不良血脂谱和内皮功能障碍可能加速动脉粥样硬化并增加斑块易损性，这为中央肥胖（由BRI捕获）与颈动脉斑块负荷对脑卒中风险的协同效应提供了合理基础。

本项针对老年人的前瞻性队列研究，旨在探讨最大颈动脉斑块厚度和BRI对脑卒中或TIA风险的预测价值。为填补上述知识空白，我们显式建模了BRI与最大颈动脉斑块厚度的乘积作为交互项，并评估该组合指标是否能提升一年内脑卒中/TIA的风险预测能力超越单一标志物。我们假设该乘积项将展现出优于各单独组分的判别性能。

2 方法

2.1 研究设计

此项前瞻性队列研究旨在评估颈动脉斑块厚度、BRI及其交互作用对脑卒中或TIA发生风险的预测价值。参与者连续招募自2022年7月至2024年1月期间于滨州市人民医院体检中心进行常规健康检查的老年人。本研究经滨州市人民医院伦理审查委员会批准，所有操作均遵循《赫尔辛基宣言》的伦理标准，并获得了所有参与者或其法定授权代表的书面知情同意。

2.2 纳入与排除标准

2.2.1 纳入标准

年龄≥60岁；完成颈动脉超声检查并获得最大斑块厚度（mm）和最大斑块长度（mm）测量值；具备身高、体重和腰围测量数据以计算BRI；至少完成1年随访并有脑卒中或TIA发生情况的完整记录。

2.2.2 排除标准

既往诊断为严重心血管疾病（如急性心肌梗死、NYHA III–IV级心力衰竭）；确诊恶性肿瘤或严重营养不良可能影响体成分测量；存在严重颈动脉狭窄（≥70%）或既往颈动脉支架植入术；因疾病或其他原因在研究期间失访。

2.3 变量测量与定义

2.3.1 颈动脉斑块评估

所有参与者均接受由同一位经验丰富的超声医师操作的高分辨率B型超声检查（Philips EPIQ7C, USA）。测量指标包括：① 最大斑块厚度：在颈总动脉、颈内动脉或颈动脉分叉处检测到的任何斑块的最大垂直厚度。基于既往研究，最大斑块厚度已被广泛验证为脑卒中风险的可靠预测指标，故被选为本研究的主要成像标志物。② 最大斑块长度：单一斑块的最长轴向尺寸。然而，斑块长度的临床效用既往文献报道有限，因此未作为本研究的主要终点。所有超声测量均由一位具有10年以上经验的高级超声医师完成。通过对30名参与者子集进行评估，最大斑块厚度的组内相关系数（ICC）为0.92。

2.3.2 BRI

BRI由Thomas等人于2013年提出，作为评估个体体脂分布的新型人体测量指标。其计算公式如下：

BRI = 364.2 ? 365.5 × √[ 1 ? ( WC / (2π) )² ÷ (0.5 × H)² ]

其中WC代表腰围（单位：米），H代表身高（单位：米）。本研究中，腰围和身高均采用标准化程序测量，随后转换为米单位再代入公式计算。

2.3.3 交互项

为探究BRI与最大斑块厚度的联合效应，计算了交互项（BRI × 最大斑块厚度）。该交互项以原始变量的直接乘积形式进行建模，而非标准化值。此项被纳入逻辑回归和ROC曲线模型中以评估其对脑卒中/TIA风险的附加预测价值。

2.4 终点定义

主要终点为随访1年内脑卒中或TIA的发生，定义如下：脑卒中包括缺血性脑卒中（经头颅MRI证实的新发梗死）或出血性脑卒中（经头颅CT证实的新发脑出血）。TIA指持续时间小于24小时、影像学无急性梗死证据的短暂性神经功能缺损发作。未收集确切事件发生时间数据，因此结局分析为二分类终点（1年内发生与否）而非时间至事件数据。

2.5 统计分析

使用R软件（版本4.2.0）进行统计分析，显著性水平设定为p < 0.05。连续变量采用独立t检验或Mann–Whitney U检验进行比较，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行评估。计算Pearson相关系数及95%置信区间以评估其与脑卒中/TIA的关联。采用多变量逻辑回归检验最大斑块厚度、BRI及其交互项的独立效应。协变量基于先前文献和临床相关性预先选择，作为可能的混杂因素（包括年龄、性别、既往脑卒中史、高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）。构建了两个模型：年龄和性别校正模型；全多变量校正模型（进一步校正既往脑卒中史、高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）。所有关键变量在基线时均完整记录，无缺失数据，因此无需插值或剔除病例。进行ROC曲线分析以评估预测性能，包括AUC、最佳截断值、敏感性和特异性。采用DeLong检验比较AUC以评估交互项的附加价值。为评估模型可能的乐观度，采用Bootstrap重抽样（1000次迭代）进行内部验证，并报告乐观校正AUC、校准斜率和Brier评分。

3 结果

3.1 基线特征

本研究共纳入230名老年参与者，其中19例（8.26%）发生了脑卒中或TIA。组间年龄无显著差异（p = 0.968）。脑卒中组的男性比例显著高于非脑卒中组（78.947% vs. 49.763%, p = 0.015）。脑卒中组的既往脑卒中史患病率也更高（21.053% vs. 6.635%, p = 0.025）。脑卒中组的高血压患病率高于非脑卒中组（84.211% vs. 40.758%, p = 0.032）。吸烟史、饮酒、糖尿病、冠心病或高脂血症均无显著差异（所有p > 0.05）。脑卒中组的最大斑块厚度（3.305 ± 0.515 mm vs. 2.245 ± 0.820 mm, p < 0.001）和BRI（4.872 ± 1.240 vs. 3.751 ± 0.916, p < 0.001）均显著更大。最大斑块长度无显著差异（p = 0.897）。

3.2 脑卒中/TIA的相关性分析

Pearson相关性分析显示，最大斑块厚度（p < 0.001）和BRI（p < 0.001）均与脑卒中/TIA呈正相关。此外，性别（p = 0.0146）和既往脑卒中史（p = 0.0250）也显示出显著正相关。有趣的是，高血压与脑卒中/TIA呈负相关（p = 0.0324）。年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、冠心病、高脂血症和最大斑块长度均未观察到显著相关性（所有p > 0.05）。

3.3 逻辑回归分析

多变量逻辑回归显示，在所有模型中，最大斑块厚度和BRI均与脑卒中/TIA风险增加独立相关。详细回归系数和置信区间见表3。在年龄和性别校正模型中，最大斑块厚度每增加1 mm，脑卒中/TIA风险升高167.4%（OR = 2.674, 95%CI: 1.582–4.521, p = 0.00024），此效应在全多变量校正模型中保持稳健（OR = 3.619, 95%CI: 1.781–7.355, p = 0.00038）。BRI在两个模型中也保持统计学显著性，显示风险增幅相当（校正模型I: OR = 2.742；校正模型II: OR = 3.116；所有p < 0.001）。相比之下，最大斑块长度在任一模型中均未显示显著关联（p > 0.05）。

3.4 ROC曲线分析

ROC分析旨在评估最大颈动脉斑块厚度、BRI及其交互项（BRI × 最大斑块厚度）对脑卒中或TIA发生的预测性能。交互模型展现出最高的预测准确性，AUC为0.9192（95% CI: 0.8772–0.9612），最佳截断值为10.8232，特异性0.8152（95% CI: 0.74–0.87），敏感性0.9474（95% CI: 0.74–0.99）。单独最大颈动脉斑块厚度的AUC为0.8819（95% CI: 0.8353–0.9285），最佳截断值2.4500，特异性0.7393（95% CI: 0.66–0.81），敏感性1.0000（95% CI: 0.82–1.00）。单独BRI的AUC为0.7632（95% CI: 0.6266–0.8997），最佳截断值4.3282，特异性0.7962（95% CI: 0.71–0.87），敏感性0.7895（95% CI: 0.54–0.93）。两两AUC比较显示，交互模型显著优于BRI（Bootstrap p < 0.001），而与最大斑块厚度的差异未达统计学显著性，尽管交互模型始终呈现数值上更高的判别力。经Bootstrap校正（B = 1000）后，交互模型的乐观校正AUC为0.897（95% CI: 0.788–0.954），校准斜率0.972，Brier评分0.059。

4 讨论

本研究评估了最大颈动脉斑块厚度、BRI及二者交互作用与脑卒中或TIA发生风险的关系。数据表明，即使在基于先前证据和临床相关性选择的一组混杂因素校正后，斑块厚度和BRI均与脑卒中风险升高独立相关。更值得注意的是，二者间的交互作用在ROC分析中展现出最高的判别价值（AUC = 0.9192, 95% CI: 0.8772–0.9612）。与单独BRI（AUC = 0.7632）相比，交互模型的判别性能显著更优，而其相对于最大斑块厚度（AUC = 0.8819）的优势虽在数值上更高但未达统计学显著性。经Bootstrap内部验证后，交互模型的乐观校正AUC仍高达0.897（95% CI: 0.788–0.954），证实了此预测优势的稳健性。这些发现指向一种可能的复合效应——脂肪分布与血管病理可能协同作用——从而强调了联合评估模型在临床筛查中的实用性。

颈动脉粥样硬化是脑卒中的主要贡献因素已被充分证实。具体而言，最大斑块厚度长期被视为血管风险的重要指标。本研究发现，脑卒中患者的斑块明显厚于非脑卒中参与者。逻辑回归模型显示，斑块厚度每增加1 mm，脑卒中/TIA的比值比升高167.4%（OR = 2.674, 95%CI: 1.582–4.521, p = 0.00024），经更广泛校正后进一步上升（OR = 3.619, 95%CI: 1.781–7.355, p = 0.00038）。这些观察与先前报告一致——例如，Petrovic等人确定2.5 mm斑块厚度为临床相关阈值，而Jumah等人将超过3 mm的斑块与栓塞性脑卒中相关联，即使不存在管腔狭窄。Abe等人进一步证明，颈动脉内膜中层厚度的细微增加（如0.17 mm）与脑卒中风险升高30%相关。尽管我们的发现肯定了斑块厚度的重要性，但它们也显示斑块长度则无明确关联（p = 0.6791）。这可能反映了其有限的功能意义，因为斑块成分——而不仅仅是大小——在易损性中扮演核心角色。未来研究结合先进成像模式（如高分辨率MRI或超声弹性成像）对捕获本研究未评估的斑块成分和易损性将至关重要。

有趣的是，单变量分析中高血压与脑卒中/TIA呈负相关。我们认为这一悖论性结果最可能由基线不平衡、残余混杂或事件数少所致，而非指示真正的保护效应。因此该发现应谨慎解读，因为大规模研究的大量证据一致支持高血压作为脑卒中的主要风险因素。

另一方面，BRI比BMI更精确地反映体型，并可能捕获隐藏的代谢风险。与无法区分脂肪分布的BMI和未考虑身高差异的WC相比，BRI提供了中心性肥胖的更全面指标。此方法学优势可能部分解释了为何BRI在我们的队列中显示出独立预测价值，并在先前血管和代谢结局研究中优于BMI和WC。在我们的队列中，BRI对脑卒中/TIA显示出独立预测价值（全多变量校正OR = 3.116, p = 0.00006），AUC为0.7632，支持其作为筛查工具的潜力。这与Peng等人的研究一致，他们报告高BRI个体脑卒中比值显著升高（HR = 1.158, 95%CI:1.158–1.159）。类似地，Cai等人发现BRI在预测血管事件方面优于传统肥胖指数如BMI，强化了其新兴相关性。从生物学视角，肥胖相关慢性炎症可能通过促进系统性炎症反应（如CRP, IL-6）加速动脉粥样硬化，增加斑块易损性，从而复合脑卒中风险。此机制可能解释了本研究中观察到的BRI与斑块厚度交互作用更强的预测价值。

本研究与众不同之处在于证明了结合BRI与斑块厚度可改善风险预测。协同模型产生最高AUC，暗示脂肪分布可能加速动脉粥样硬化发展，从而升高脑卒中风险。这并非全新发现，其他研究者也有类似观察：例如，Fu等人注意到肥胖人群（HR = 4.1）中斑块与脑卒中的关联更强，Ozbeyaz等人报告肥胖个体炎症升高和颈动脉壁增厚。Gong等人强调的炎症过程似乎也起关键作用；他们的研究将残余炎症风险与易损斑块特征相关联。综上所述，这些发现表明单独评估颈动脉病理可能忽略重要代谢贡献因素。将BRI等指标纳入风险评估——尤其在代谢综合征患者中——可能允许更早和更个性化的干预。

尽管如此，本研究并非没有局限性。首先，相对较小的样本量（n = 230）和有限的结局事件数（n = 19）导致事件每变量比率低，可能降低统计效能并增加过拟合风险。我们通过进行Bootstrap内部验证对此进行了处理，但发现仍应谨慎解读并在更大规模、多中心队列中验证。其次，由于未收集结局事件的确切时间，分析仅限于二分类终点（1年内发生与否），而非时间至事件模型。这可能限制全面捕捉脑卒中风险随时间动态的能力。第三，既往脑卒中史在脑卒中组中显著更频繁。尽管该变量在我们的全多变量模型中进行了校正，但由于事件数少，我们无法分别对初发和再发脑卒中进行分层。此局限性应在更大研究中解决。第四，仅1年的随访时长对于脑卒中风险预测相对较短，更长期随访将提供对风险轨迹更全面的理解。第五，我们未评估斑块的内部成分，这可能影响其易损性和稳定性。未来工作结合先进成像模式可填补此空白。

此外，从ROC分析识别的截断值（如斑块厚度2.45 mm、BRI 4.33、交互值10.82）可能为早期风险分层提供初步指导。然而，我们在修订文本中强调，给定事件数少，这些阈值应视为探索性，并在临床应用前需在独立队列中验证。

总之，最大斑块厚度和BRI均提供脑卒中的独立预测价值，而结合它们提供甚至更强的判别力。重要的是，我们的发现暗示了将这些测量纳入常规风险评分（如Framingham或ASCVD）以增强早期风险分层的潜力。这可指导针对性筛查和预防性干预，尤其在代谢综合征或亚临床颈动脉粥样硬化个体中。