基于MRI震中模型的帕金森病神经退行性变时空异质性研究：从个体化轨迹预测到跨疾病机制探索

本研究通过连接性MRI震中模型与无监督聚类，首次在帕金森病（PD）中发现两种截然不同的神经退行性变震中模式：小脑-中脑主导型（亚型1）表现为运动症状严重、快速进展，皮质-纹状体主导型（亚型2）则进展缓慢、多巴胺能治疗反应更佳。研究进一步构建了个体化退行预测模型（准确率达79.3%），并揭示PD亚型1与特发性震颤（ET）、多系统萎缩（MSA）存在震中分布空间相关性（r=0.411-0.862），为运动障碍疾病共病机制提供了影像学证据。

　　

2 结果

2.1 实验设计

研究纳入278名PD患者（发现队列）和177名健康对照（HC），采用多模态MRI（T1加权成像和定量磁化率成像QSM）数据，通过连接性震中模型构建患者个体化的退行震中图。实验流程包括：1）基于健康人群结构连接（SC）矩阵计算各脑区作为震中的拟合优度（GOF）得分；2）通过K-means聚类识别PD亚型；3）利用纵向队列验证震中模式的稳定性；4）开发预测模型评估个体化退行进展；5）比较PD与ET、MSA的震中空间相关性。

2.2 PD亚型的异质性退行震中

聚类分析确定两个PD亚型：亚型1（n=142）震中主要分布在小脑半球、蚓部、双侧齿状核（DN）和黑质（SN），定义为幕下主导（ID）模式；亚型2（n=136）震中集中于皮质区域和纹状体（如壳核PUT），定义为幕上主导（SD）模式。亚型1表现出更严重的运动症状（UPDRS-II评分，P=0.025）和轴向症状（P=0.047），而亚型2对多巴胺能治疗的运动迟缓改善更显著（P=0.037）。震中分布在独立验证队列（n=66）和纵向子队列（n=96）中高度重复（空间相关性r=0.797-0.985）。

2.3 区域GOF得分与临床症状的关联

在亚型1中，小脑左IX、X叶（r=0.169-0.181）、苍白球（GP）（r=0.195）和红核（RN）（r=0.171）的GOF得分与UPDRS-II评分呈正相关；左GP和顶级震中区的GOF得分与轴向症状进展相关（r=0.173-0.171）。纵向分析显示，基线顶级震中区GOF得分可预测UPDRS-II年进展率（r=0.487，P<0.001）和强直症状恶化（r=0.312）。

2.4 退行预测模型构建与验证

基于广义加性模型（GAM）整合震中特征（最短路径长度SPE、欧氏距离ED、节点危害度NH）和临床数据，成功预测个体化纵向退行（解释方差79.3%）。关键预测因子包括：NH（F=339.05，P<2×10^?16）、ED（F=31.616，P<2×10^?16）和SPE（F=6.858，P=1.02×10^?4）。亚型1退行进展更快（UPDRS-III年进展率，P=0.042），且模型在独立队列中验证有效（r=0.462）。

2.5 PD与多运动障碍的震中空间相关性

ET（n=113）和MSA（n=23）的震中分析显示：ET震中分布于小脑、丘脑（TH）、GP、SN、RN和DN；MSA震中涉及全小脑、SN、RN和DN。空间相关分析表明，PD亚型1与ET（r=0.411）、MSA（r=0.862）的震中分布高度重叠（P_spin<0.001），提示共通的神经病理机制。

3 讨论

研究通过连接性震中模型揭示了PD神经退行性变的时空异质性：ID模式（亚型1）符合Braak假说的脑干起源但扩展至小脑，SD模式（亚型2）支持"皮质优先"假说。震中特征不仅与临床症状严重程度和进展速率相关，且能精准预测个体化退行轨迹。PD与ET、MSA的震中重叠为运动障碍疾病的共病机制提供了影像证据。研究局限性包括样本量差异和单一随访时间点，未来需在前驱期队列和多时间点验证。

4 实验方法

研究经浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准（2017-008、2013-022），所有参与者签署知情同意。采用3T MRI采集T1加权、QSM和DTI数据，通过CAT12进行基于变形的形态测量（DBM），DeepQSMSeg分割深部脑核团，MRtrix3.0处理DTI构建结构连接矩阵。震中映射采用Spearman相关计算GOF得分，聚类分析使用K-means和层次聚类验证，统计模型包括GLM和GAM，空间相关性分析采用spin-test校正。