综述：重症哮喘生物制剂应答预测因素：一项系统性评价和荟萃分析

本综述系统分析了抗IL-5/5Rα、抗IL-4Rα和抗TSLP等生物制剂治疗重症哮喘的应答预测因素，发现血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥300 cells/μL、呼出气一氧化氮（FeNO）>40 ppb、低剂量口服糖皮质激素（OCS）使用（<10 mg/天）及良好哮喘控制是主要预测指标，为个体化治疗提供循证依据。

　　

背景

重症哮喘影响全球约5%的哮喘患者，尽管多数患者通过高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）和附加控制治疗可获得良好控制，仍有一部分患者即使接受最大药物治疗仍无法控制。生物制剂作为附加治疗可降低这类患者的急性发作频率、减少OCS使用，并改善肺功能和症状控制。然而，生物制剂价格昂贵且存在副作用，并非所有患者均能同等获益，非应答率高达15%-17%，部分应答率在43%-69%之间。因此，识别“适合患者的正确生物制剂”即预测治疗应答至关重要。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，系统检索了1990年至2024年间四个文献数据库和两个试验注册平台。两名评审员独立筛选记录、提取数据并使用修改版CASP清单评估偏倚风险。采用叙述性综合和修改版GRADE框架评估证据确定性，对可比研究使用随机效应模型进行荟萃分析。

研究特征

从5853条记录中最终确定21项研究，涉及抗IL-5/5Rα、抗IL-4Rα和抗TSLP制剂的应答预测因素。大多数研究为多国现实世界研究，样本量从20到822人不等，患者年龄28至82岁。未发现针对儿童重症哮喘或非T2通路靶向生物制剂的研究。

炎症标志物作为潜在应答预测因素

血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）

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  抗IL-5/5Rα制剂（美泊利珠单抗）：BEC≥300 cells/μL和≥500 cells/μL与哮喘控制问卷（ACQ-5）评分改善显著相关，但证据质量“中等”。BEC与临床应答的关系不一致。

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  抗IL-5Rα制剂（贝那利珠单抗）：治疗前一年BEC峰值较高与超级应答相关，但临床应答预测证据不一致，质量“中等”。

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  抗IL-4Rα制剂（度普利尤单抗）：BEC≥300 cells/μL与急性发作风险降低、肺功能改善和OCS剂量减少显著相关，证据质量“高”。

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  抗TSLP制剂（替泽利珠单抗）：BEC≥150 cells/μL和≥300 cells/μL与急性发作减少、肺功能改善和OCS减量可能性增加相关，证据质量“高”。

呼出气一氧化氮（FeNO）

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  美泊利珠单抗：FeNO升高与临床无应答无关，证据质量“极低”。

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  贝那利珠单抗：FeNO截断值40 ppb和44 ppb分别与临床应答和超级应答相关，但证据质量“低”。

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  度普利尤单抗：FeNO水平25-50 ppb与急性发作风险降低和OCS剂量减少相关，证据质量“中等”；低FeNO（<25 ppb）与肺功能改善相关，但证据质量“低”。

其他生物标志物

包括T2表型、Th17细胞、3型固有淋巴细胞（ILC3）、骨膜素水平、外周中性粒细胞和特应性状态等，证据有限且质量多为“低”或“极低”。

肺功能参数作为潜在预测因素

FEV₁%预测值和FEV₁/FVC低于正常下限等肺功能参数与美泊利珠单抗和贝那利珠单抗的急性发作减少或临床应答无显著关联，证据质量“极低”。

临床参数作为潜在预测因素

OCS使用/剂量

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  美泊利珠单抗：未使用OCS或低剂量OCS（<10 mg/天）与急性发作风险降低和实现OCS零使用状态相关，证据质量“高”。

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  度普利尤单抗：低OCS剂量（<10 mg/天）与急性发作减少、肺功能改善和实现类固醇零使用状态相关，证据质量“高”。

哮喘控制

基线哮喘控制较好与美泊利珠单抗治疗后实现OCS零使用状态及临床应答和超级应答相关，证据质量“高”至“中等”。贝那利珠单抗治疗3个月后哮喘控制改善可预测长期临床应答，证据质量“高”。

其他临床参数

包括加重病史、ICS剂量、生物制剂初治、呼吸药物数量、生活质量、哮喘发病年龄等，证据质量不一，从“高”到“极低”不等。

合并症作为潜在预测因素

鼻息肉（NP）与美泊利珠单抗临床应答和超级应答相关，但证据质量“极低”；NP与贝那利珠单抗应答减少相关，证据质量“低”。其他合并症如过敏性疾病、慢性鼻窦炎、非过敏性鼻炎伴嗜酸性粒细胞增多综合征（NARES）、支气管扩张、胃食管反流病（GERD）、肥胖、骨质疏松、功能障碍性呼吸和心理健康状况等的预测价值证据有限且质量低下。

社会人口学特征作为潜在预测因素

体重指数（BMI）较高（>30 kg/m²）与美泊利珠单抗治疗后更多急性发作、哮喘控制改善减少和实现类固醇零使用状态可能性降低相关，证据质量“中等”至“低”。男性性别与美泊利珠单抗哮喘控制改善较差相关，证据质量“低”。年龄、吸烟状况和地理区域等其他变量的预测价值证据不足且质量低下。

讨论与结论

本系统评价首次全面综合了抗IL-5/5Rα、抗IL-4Rα和抗TSLP制剂治疗重症哮喘的应答预测证据。结果显示，BEC升高（≥300 cells/μL）、FeNO升高（>40 ppb）、未使用OCS或低剂量OCS（<10 mg/天）以及良好哮喘控制是主要预测因素。然而，许多变量的证据有限且质量低下，主要由于应答定义异质性和不精确的效应估计。未来研究需采用标准化应答定义，并开展更大规模、更统一的研究，以识别传统标志物以外的预测因素，指导重症哮喘患者的个体化生物制剂选择。