31岁男性低睾酮水平与未来糖尿病前期及2型糖尿病风险关联的出生队列研究：肥胖与性激素结合球蛋白的作用

本研究发现，男性在31岁时血清睾酮（T）和性激素结合球蛋白（SHBG）水平较低，与15年后发生异常糖代谢（AGM，包括糖尿病前期和2型糖尿病[T2D]）的风险显著相关。该关联部分独立于肥胖（以腰围[WC]衡量），但仍与体重增加密切相关。研究强调早期监测T和SHBG对预防T2D具有重要意义，为临床干预提供了新视角。

　　

1 引言

在男性中，睾酮（T）及其前体主要由睾丸产生，对脂肪组织、骨骼、骨骼肌和交感神经系统具有重要作用。睾酮在血浆中主要与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合，仅少量以游离形式存在。男性低睾酮水平与多种代谢和心理障碍相关，包括2型糖尿病（T2D）、心血管疾病、骨质疏松和抑郁。

低睾酮与T2D的关联早在1980年代就被发现，后续横断面和回顾性研究以及荟萃分析进一步支持了这一发现。然而，一些纵向研究发现，在调整体重或腰围（WC）后，这种关联减弱或消失。近期一项随机对照试验（RCT）表明，对睾酮水平≤14 nmol/L的男性进行2年睾酮替代治疗（TRT）可预防T2D。因此，低睾酮与异常糖代谢（AGM）风险之间的独立关联仍存在争议。

类似地，关于SHBG水平与T2D风险的研究结果也不一致。SHBG是一种循环糖蛋白，负责结合睾酮并调节其运输、分布和生物活性。肥胖与较低SHBG水平相关，一些研究发现低SHBG水平与T2D风险增加相关，但调整睾酮或WC后这种关联消失。

本研究旨在探讨男性早期成年期低睾酮水平与未来糖耐量异常和糖尿病风险的关系。利用大型前瞻性出生队列，对6169名男性进行15年随访，分析31岁时的血清睾酮和SHBG水平与46岁时糖尿病前期和T2D发生的关系，并评估这些激素作为潜在诊断工具的可行性。同时，研究还探讨了31岁至46岁间BMI变化与睾酮水平的关系。

2 材料与方法

2.1 低睾酮浓度的定义

根据欧洲泌尿协会、国际老年男性研究会和国际性医学学会的建议，本研究采用T < 12.1 nmol/L作为低睾酮的切点。同时，将睾酮作为连续变量和四分位数（Q1 < 17.2 nmol/L，Q2 = 17.2–20.99 nmol/L，Q3 = 21.0–25.49 nmol/L，Q4 ≥ 25.5 nmol/L）进行分析。

2.2 研究人群

研究人群来自芬兰北部1966年出生队列（NFBC1966），包括6169名活产男性。在31岁和46岁时进行问卷调查和临床检查。最终研究人群包括2788名有睾酮测量数据的男性，分为正常睾酮组（T ≥ 12.1 nmol/L，n = 2555）和低睾酮组（T < 12.1 nmol/L，n = 136）。排除了异常值、双胞胎、数据缺失者和未同意使用登记数据者。

2.3 异常糖代谢的定义

在46岁时，对1408名无糖尿病史的男性和1名已诊断T2D的男性进行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。根据世界卫生组织标准，将OGTT结果分为正常糖耐量、糖尿病前期和T2D。AGM定义为糖尿病前期或T2D（包括随访期间新诊断的T2D）。

2.4 样本分析

2.4.1 血液样本和实验室方法

样本由Oulu大学医院实验室分析。31岁和46岁时采集空腹血样。31岁时血清总睾酮使用液相色谱-质谱法（LC/MS）测量，SHBG使用荧光免疫分析法测定。血糖和胰岛素水平也采用相应标准方法测量。

2.4.2 人体测量

由经验丰富的研究护士测量身高、体重和腰围（WC）。BMI计算为体重（kg）/身高（m）²。自报告与临床测量的BMI无显著差异。

2.4.3 其他测量

通过问卷调查吸烟、教育程度和体力活动等情况。

2.5 统计方法

连续变量以均值±标准差或中位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验、t检验或卡方检验。葡萄糖代谢参数经对数转换后使用一般线性模型分析。采用二元逻辑回归分析低睾酮、连续睾酮、SHBG及其四分位数与AGM风险的关联，并调整WC和酒精消耗。使用ROC分析确定睾酮阈值。所有分析使用SPSS 29.0进行，p < 0.05视为显著。

3 结果

3.1 基线特征

低睾酮组31岁时平均睾酮水平为9.8 ± 2.0 nmol/L，正常组为22.2 ± 5.9 nmol/L。低睾酮组SHBG水平也较低（19.9 ± 8.3 vs. 34.0 ± 13.1 nmol/L, p < 0.001）。低睾酮组在31岁和46岁时更肥胖，WC更大（p < 0.001），酒精消耗量较少（p = 0.009和p = 0.006）。

3.2 31岁低睾酮与糖代谢参数的关联

31岁时，低睾酮组有更高的胰岛素水平、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和代偿性胰岛素分泌（HOMA-B）（p < 0.001）。调整WC和酒精消耗后，这些差异不再显著。

3.3 31岁低睾酮与46岁糖代谢参数的关联

46岁时，低睾酮组有更高的空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗和代偿性胰岛素分泌，以及更高的2小时血糖浓度（p < 0.001）。调整WC后，2小时血糖和AUC-葡萄糖的差异仍然显著（p = 0.03和p = 0.02–0.05）。

3.4 31岁低睾酮与46岁糖尿病前期、T2D和AGM的关联

46岁时，低睾酮组39.7%发生AGM，正常组为26.6%（p = 0.02）。低睾酮组发生AGM的风险更高（OR 1.8 [95% CI: 1.1–3.0], p = 0.02），但调整WC和酒精后不再显著。ROC分析确定睾酮切点为20.9 nmol/L，但敏感性和特异性较低。

3.5 睾酮和SHBG作为连续变量/四分位数与46岁糖代谢参数的关联

回归分析显示，较高的睾酮或SHBG水平与较低的AGM风险相关，调整WC和酒精后仍显著。最低睾酮和SHBG四分位数的AGM风险比最高四分位数增加约两倍。

3.6 31岁至46岁间BMI变化

根据睾酮水平变化将人群分为三组：始终正常（组1）、正常转为低（组2）、始终低（组3）。所有组BMI均显著增加（p < 0.001），组2的BMI增加比组1更多（p < 0.001），与组3无差异。

4 讨论

本研究发现，31岁低睾酮男性15年后发生AGM的风险增加。使用12.1 nmol/L切点时，关联主要由肥胖驱动；但使用四分位数或连续变量时，风险独立于WC存在。低睾酮组更肥胖，但睾酮正常转为低水平组BMI增加最多。较高SHBG水平与较低AGM风险独立相关。

多项横断面和纵向研究支持低睾酮和SHBG与AGM风险增加相关，但结果存在异质性，可能源于随访时间、种族、年龄、结局选择和使用切点的差异。本研究人群主要为白人，较年轻，并包括糖尿病前期，更具临床意义。

ROC分析确定的切点敏感性和特异性低，表明基于特定切点的群体筛查不推荐。但睾酮水平降低与AGM风险增加显著相关。近期RCT显示TRT可降低T2D发生率，支持低睾酮的因果作用。

机制上，31岁时低睾酮组已出现胰岛素抵抗和代偿性胰岛素分泌，46时代偿失败导致血糖升高。动物研究表明雄激素受体缺乏损害胰岛素分泌，支持睾酮在糖代谢中的直接作用。

从正常睾酮转为低水平者BMI增加最多，表明低睾酮与体重增加相互作用。低睾酮组吸烟较少，原因复杂需进一步研究。

较高SHBG水平与较低AGM风险独立相关，与部分研究一致，但结果存在争议。

研究优势包括前瞻性设计、大样本、长期随访、全面糖代谢参数和BMI变化分析。局限性包括46岁OGTT参与率51%、缺乏PDE5抑制剂和雌激素数据、单次睾酮测量。更长随访可能揭示更強关联。

总之，早期成年低睾酮和SHBG水平与15年后AGM风险增加相关，部分独立于肥胖但仍与体重增加紧密相连。结果凸显了肥胖、雄激素性和AGM关系的复杂性，需更长研究阐明机制。基于现有结果无法确定可靠的低睾酮切点，因风险随睾酮降低线性增加。为降低糖尿病风险，早期成年男性和医生应关注肥胖、低睾酮与未来糖尿病的关联。