7特斯拉磁共振揭示慢性活动性病变（PRLs）与早期多发性硬化白质损伤的关联性研究

本研究发现，在多发性硬化（MS）早期阶段，含顺磁性边缘的病变（PRLs）虽表现出更严重的核心组织损伤（如更低的大分子与自由水池大小比PSR和自由水自旋晶格弛豫率R1f值），但其周围正常表现白质（NAWM）的损伤程度与对照病变（nPRLs）周围NAWM无显著差异。研究采用7T高场强磁共振和定量磁化转移成像（SIR-qMT）技术，为理解MS早期病理机制提供了新视角。

　　

1 引言

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，顺磁性边缘病变（paramagnetic rim lesions, PRLs）作为慢性炎症和小胶质细胞激活的影像学生物标志物，与较差的临床及影像学结局相关。组织学和定量磁共振成像（MRI）研究表明，MS病理改变不仅局限于局灶性病变，还延伸至所谓的正常表现白质（normal appearing white matter, NAWM）区域，包括轴突密度降低、小胶质细胞激活、氧化损伤增加和线粒体形态改变等。NAWM损伤与患者的认知和躯体功能障碍密切相关。

选择性反转恢复定量磁化转移（selective inversion recovery quantitative magnetization transfer, SIR-qMT）是一种可准确评估髓鞘含量的成像技术，能够获取大分子与自由水池大小比（macromolecular-to-free pool-size ratio, PSR）和自由水自旋晶格弛豫率（spin–lattice relaxation rate of free water, R_1f）。PSR可评估髓鞘完整性，而R_1f可间接反映组织损失导致的水积累，并对铁含量敏感。

本研究利用7特斯拉（7T）MRI技术，聚焦于新诊断的MS、临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）或放射学孤立综合征（radiologically isolated syndrome, RIS）患者，探讨PRLs的存在是否与NAWM组织损伤程度相关。研究采用病变水平和受试者水平两种分析方法，比较PRLs与非PRLs（nPRLs）核心及其周围NAWM的PSR和R_1f值，并分析PRL阳性（PRL+）与PRL阴性（PRL?）患者全脑白质病变和NAWM的差异。

2 材料与方法

2.1 研究设计与队列

这项前瞻性横断面研究在范德比尔特大学医学中心（VUMC）进行，共纳入68名新诊断、未接受过治疗的CIS、RIS或MS患者。所有参与者均接受7T MRI扫描和神经学评估，包括扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）、9孔 peg测试（9-HPT）和定时25英尺步行测试（T25-FW）。排除标准包括MRI禁忌症、其他中枢神经系统疾病史以及未受控制的高血压、糖尿病、高脂血症等。

2.2 MRI采集协议

使用7T Philips Achieva扫描仪进行扫描，序列包括三维磁化准备2快速梯度回波（MP₂RAGE）、T₂加权流体衰减反转恢复（T₂-w FLAIR）、单回波梯度回波（SE-GRE）衍生的磁敏感加权成像（SWI）以及二维SIR-qMT序列（用于计算PSR和R_1f）。部分患者接受钆喷酸二甲葡胺（Gd-DTPA）增强扫描以评估对比增强病变（contrast enhancing lesions, CELs）。

2.3 MRI后处理

图像后处理包括MP₂RAGE和SWI计算、图像配准、全脑NAWM分割以及脑体积估计。使用FreeSurfer软件进行全脑分割，定义NAWM为去除病变掩模的白质区域。采用结构图像评估与标准化萎缩（SIENAX）方法进行脑体积标准化。

2.4 图像分析

2.4.1 白质病变识别、勾画和体积计算

在T₂-w FLAIR图像上识别白质高信号病变，并手动勾画。所有病变掩模由多名研究者审核，CELs被排除在分析之外。

2.4.2 PRLs评估

利用配准后的T₂-w FLAIR和SWI图像，结合增强扫描序列识别PRLs。PRLs定义为非CELs，在T₂-w FLAIR上呈高信号核心，SWI上可见顺磁性边缘，且边缘在连续两层以上切片中出现，覆盖核心至少三分之二。存在一个或多个PRLs的个体被归类为PRL+。

2.4.3 病变周围NAWM评估

在PRLs及其匹配的对照nPRLs周围绘制感兴趣区（ROIs），确保ROIs不接触病变或灰质，并保持最小体积阈值（21mm3）以避免部分容积效应。

2.4.4 PSR和R_1f数据提取

将病变、全脑和ROI为基础的NAWM掩模覆盖到配准后的PSR和R_1f图上，提取相应数值。

2.5 统计分析

采用配对样本t检验和组内相关系数（ICC）分析评估评分者间一致性。使用配对样本t检验比较PRLs与nPRLs、病变核心与周围NAWM的PSR和R_1f值差异。采用线性回归分析病变核心与周围NAWM的相关性，并通过独立样本t检验比较PRL+与PRL?患者的全脑NAWM和白质病变的PSR和R_1f值。P值<0.05视为有统计学意义。

3 结果

3.1 研究队列

最终分析纳入64名参与者，其中29名（42.6%）为PRL+患者。PRL+与PRL?患者在年龄、性别、种族、体重指数、EDSS评分等方面无显著差异。

3.2 评分者间变异性分析

PSR和R_1f值的评分者间一致性极佳（Cronbach α分别为0.98和0.93），无显著评分者间差异。

3.3 病变水平分析

共分析2166个白质病变，其中74个PRLs与74个对照nPRLs配对。PRLs核心的PSR（7.15±3.05 vs. 8.55±3.68）和R_1f（0.57±0.08 vs. 0.60±0.08）值均显著低于nPRLs（p≤0.028）。PRLs和nPRLs核心的PSR和R_1f值均低于其周围NAWMROIs（p<0.001），但PRLs与nPRLs周围NAWM的PSR和R_1f值无显著差异（p≥0.824）。PRLs核心的PSR和R_1f值与周围NAWM的相关性（R2=0.92和0.77）强于nPRLs（R2=0.77和0.61）。

3.4 受试者水平分析

PRL+与PRL?患者的全脑NAWM的PSR（p=0.434）和R_1f（p=0.267）值无显著差异。PRL+患者的白质病变PSR值与PRL?患者相似（p=0.764），但R_1f值较低（p=0.030）。

4 讨论

本研究证实，在MS早期，PRLs核心已表现出比nPRLs更严重的组织损伤，表现为更低的PSR和R_1f值，提示髓鞘损失和轴突变性。然而，与疾病后期研究不同，本研究发现PRLs与nPRLs周围NAWM的损伤程度无显著差异，可能与疾病早期Wallerian变性尚未充分发展有关。PRL+患者全脑NAWM损伤程度与PRL?患者相似，但白质病变的R_1f值较低，可能提示慢性炎症相关的微水肿。

4.1 研究局限性与结论

本研究样本量较小，且包含不同疾病表型，可能掩盖部分差异。然而，作为迄今最大的7T MRI研究之一，本研究揭示了MS早期PRLs与周围NAWM损伤的关系，强调PRLs可能作为疾病侵袭性的早期标志，但其对周围组织的广泛影响可能在疾病后期才显现。