包衣葡萄糖微珠靶向激活远端肠内分泌信号网络并改善糖耐量的临床研究：I/II期试验成果

本综述报道了一种创新的口服包衣葡萄糖微珠（APHD-012）通过精准递送葡萄糖至远端小肠，激活内源性肠内分泌信号网络（包括GLP-1、GLP-2、PYY、glicentin等），显著改善糖尿病前期患者葡萄糖耐量（OGTT AUC0–2h及2h血糖值），其疗效媲美GLP-1受体激动剂，且不良反应轻微，为代谢性疾病治疗提供了全新策略。

　　

1 引言

肥胖已成为全球性健康危机，全球约25%人口超重，近10%为肥胖，预计到2030年肥胖率将升至17%。肥胖显著增加2型糖尿病、高血压及心血管疾病风险，并严重影响心理健康。传统减肥手段长期成功率仅5%–10%，因人体生理机制将热量限制视为生存威胁，从而降低代谢率并激发饥饿感。近年来的医学进展已将肥胖认定为需医疗干预的慢性复杂疾病，为药物开发开辟新路径。

肠促胰素激动剂如利拉鲁肽（liraglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）在减肥治疗中取得突破（减重15%–23%），但仍存在成本高、需注射给药、不良反应（恶心、呕吐、腹泻等）常见等问题。这些不足可能与GLP-1受体广泛分布有关。

远端小肠的内分泌、神经内分泌及神经元信号调控进食、代谢、能量消耗和体重。现有药物仅能模拟复杂肠内分泌信号网络的一小部分，这可能解释为何需要高剂量并导致不良反应。本研究利用创新药物设计，将葡萄糖靶向递送至远端小肠，更全面地激活内源性信号机制。葡萄糖是“公认安全”（GRAS）物质，且人类直接灌注研究已证实其可刺激肠激素释放，因此本研究直接进入临床试验。

2 方法

2.1 葡萄糖微珠制备

微珠采用常规方法制备：葡萄糖核心粉末（含或不含咖啡因示踪剂）与水混合成糊，挤出并加工成尺寸<3 mm的微珠，然后用不同的延迟释放聚合物乳胶包衣（表1）。微珠制剂装于小袋中，与水同服。

2.2 临床试验

两项I期试验（NCT05713773和NCT05737927）在单中心开展，对象为肥胖但其他方面健康的空腹受试者。Ia期研究比较五种包衣变体（C1–C5），均含8 g葡萄糖，多数含咖啡因。Ib期研究评估五种不同葡萄糖剂量或密度的微珠（C6–C10），主要使用C2的包衣。主要终点为消费微珠后的GLP-1药效学；次要终点包括血糖水平和安全性/耐受性。

IIa期试验（NCT05803772）为多中心研究，对象为糖尿病前期患者，采用随机、双周期、双序列交叉设计，受试者每日一次服用主导制剂APHD-012（即C7，12 g葡萄糖）或安慰剂，各6周，中间有4周洗脱期。主要终点为OGTT曲线下面积（AUC_0–2h）相对于基线的变化。

2.3 统计学

I期数据使用GraphPad Prism 9分析，计算基线校正后的AUC（梯形插值法），并依数据正态性选用参数或非参数检验。IIa期统计分析由LSG Insights GmbH使用SAS 9.4完成，采用ANOVA模型估计治疗组间最小二乘均值差（95% CI）。

3 结果

3.1 对制剂消费的急性多激素反应（Ia期试验）

未包衣对照制剂（C1）引起血咖啡因和葡萄糖水平快速上升，30分钟即达峰值。包衣制剂C2延迟并减缓咖啡因释放，且未升高血糖，表明其将货物递送至葡萄糖转运体丰度较低、吸收能力较弱的远端区域。C2使系统GLP-1水平增加一倍以上，而C1仅引起微弱上升。总GLP-1和生物活性GLP-1动力学相似。C2还升高其他循环中前胰高血糖素衍生肽水平（GLP-2、glicentin和oxyntomodulin），其释放动力学与GLP-1强相关，且达峰时间（T_max）相似。此外，C2增加非前胰高血糖素衍生肽（PYY和GIP）以及胰腺胰岛素和C肽分泌。

3.2 制剂和剂量排列（Ia和Ib期试验）

旨在通过提前（C3）或延后（C4）释放20%货物以“扩展”葡萄糖释放范围的制剂显示，C3咖啡因谱表明货物释放更早，而C4与C2谱大量重叠。C3和C4的GLP-1谱趋势表明其峰值反应小于C2，AUC测量值也较低，但差异无统计学意义。这些结果表明，20%替代包衣的珠群在刺激潜力上 largely“丢失”， achieving higher local glucose concentrations比将较低浓度分散在较大区域更有效。剂量排列显示，将葡萄糖剂量从8 g（C6）增至12 g（C7）可增加峰值总GLP-1水平，但进一步增至16 g（C8）未进一步增加峰值水平。未包衣制剂C9（12 g葡萄糖）未引起明显GLP-1反应。珠数不影响肠内分泌反应（C10与C7无差异）。

3.3 慢性给药效应（IIa期试验）

IIa期研究评估服用主导制剂C7（APHD-012）或安慰剂6周后的口服葡萄糖耐量。31名受试者中，4名未完成试验，4名因重大方案偏离被排除，因此符合方案集（PPS）包括23名受试者。在意向治疗人群中，APHD-012与安慰剂在OGTT AUC_0–2h上无统计学显著差异，但APHD-012显著降低OGTT 2小时血糖值（2hOGTT），而安慰剂无此效应。

由于纳入标准缺陷（包含“OGTT异常和/或HbA1c异常”的患者），PPS人群中11名受试者要么OGTT测量值正常，要么为糖尿病患者。事后探索性分析聚焦于17名研究开始时2hOGTT异常的患者，并分别分析12名糖尿病前期和5名糖尿病患者。在糖尿病前期患者中，APHD-012改善了两个OGTT疗效终点（AUC_0–2h和2hOGTT血糖水平）；在糖尿病患者中，仅2hOGTT血糖水平改善。安慰剂对两个终点均无影响。

3.4 安全性和耐受性

在Ia和Ib期研究中，11名受试者发生20起不良事件：10起轻度，9起中度，1起（头痛）重度；最常见为头痛（6起）和恶心（6起）。4起恶心事件（3名受试者）评估为相关。多数事件发生在给药后1–2分钟内。

IIa期研究完成，报告了几起不良事件，但无严重或重度事件。APHD-012治疗发生13起不良事件（5轻度/7中度），8名受试者受累，6起中度事件（便秘、消化不良（2×）、皮疹（2×）和腹泻）和1起轻度事件（恶心）评估为治疗相关。安慰剂（APH-012P）发生7起不良事件（4轻度/3中度），5名受试者受累，1起中度事件（便秘）和2起轻度事件（腹胀和腹泻）评估为治疗相关。

4 讨论

本研究揭示了一种药物珠递送系统，通过其独特包衣实现葡萄糖靶向递送至远端小肠区域，并诱导多种肠激素分泌。I期研究表明，靶向递送葡萄糖至远端小肠（i）避免葡萄糖吸收进入系统循环，（ii）升高血浆GLP-1水平以及其他前胰高血糖素基因产物和PYY，（iii）伴随远端效应，如胰腺β细胞增强释放胰岛素和C肽。II期研究表明，短期6周治疗后，制剂引发的肠内分泌反应改善糖尿病前期患者的口服葡萄糖耐量。

葡萄糖被选为刺激货物因其廉价、化学稳定、溶解快速，且被FDA认定为“公认安全”（GRAS）。在生理层面，葡萄糖是营养感应肠内分泌细胞和神经pod细胞（后者与迷走神经传入直接形成突触）最有效的刺激剂之一，远端空肠和回肠内的L细胞高表达SGLT-1和GLUT2，有力耦合葡萄糖转运与激素释放。

基于近端和远端小肠的已知差异，预期未包衣对照（C1）和远端释放制剂（C2）存在两个关键差异：（i）近端小肠吸收葡萄糖入系统循环的效率远高于远端，C1消费后血糖显著升高，而C2消费不影响血糖；（ii）L细胞主要位于远端小肠，C2引发强劲GLP-1反应，而C1引发最小或无反应。数据符合预期，与远端葡萄糖释放的已知特征一致。

GLP-1动力学方面，C2的反应曲线显示与直接葡萄糖灌注到远端小肠相似的峰值GLP-1水平（约2倍 vs. 约2.5倍）和反应持续时间（4小时 vs. 3–4小时）。尽管递送葡萄糖量少约4倍（8 g vs. 30 g），但实现了相当的整体反应。制剂引发多激素反应（GLP-1、GLP-2、glicentin、oxyntomodulin、GIP和PYY），动力学指示时间共释放。GIP和PYY两个成分进一步支持C2在远端释放货物：GIP释放在远端区域不如近端区域明显，回肠中几乎不存在；PYY主要位于回肠和结肠的内分泌细胞。

多激素释放的意义远超越货物释放定位：制剂C2刺激的“活性成分”释放比任何当前药物注射（即整个功能多样的肠激素组合 vs. 1–3种激素激动剂）更广泛，可能产生更广泛的生理反应， likely including the activation of vagal afferents and neuropod cells, both connecting the gut to the brain。这无疑在现有使用单或双肠促胰素激动剂的药理学方法之上增加了额外作用层。

制剂发现研究试图扩展葡萄糖释放范围以刺激额外GLP-1释放。剂量发现研究随后确定这些排列发生在亚最大剂量下，因此这些条件下GLP-1释放减少的趋势可能是刺激稀释所致。 collectively，这些结果驱动两个重要结论：首先，仅当货物负载超过产生最大局部反应所需量时，将货物分散在较大区域才可能有利。未来研究可用16 g葡萄糖负载重新尝试I期制剂排列以评估原始假设。其次，C3成功改变释放时间，进而改变葡萄糖货物释放的位置。因此，该技术可“调节”，可定制以靶向小肠不同区域。咖啡因T_max范围相对较大表明此类调整相当粗略；但合理相信如需要，可靶向空肠更近端区域。

IIa期临床试验评估了从I期试验得出的主导制剂是否改善糖尿病前期患者的代谢。选择2hOGTT AUC为主要终点，因该测量通常被认为比单点测量更敏感；但2小时单点测量也常用，故使用2小时OGTT后血糖水平作为次要终点。在目标人群糖尿病前期患者中，APHD-012成功降低OGTT AUC_0–2h和2hOGTT血糖水平，效应大小（与基线相比）分别约100 min·mmol/L和2 mmol/L。需将这些效应大小与GLP-1激动剂治疗对照： unfortunately，未找到在糖尿病前期患者人群中使用AUC_0–2h测量的干预研究，因此难以与主要终点比较。但 several报告2hOGTT血糖水平的研究具有指导意义。

在曾有妊娠期糖尿病的糖尿病前期女性中（EUCTR2012-001371-37），利拉鲁肽治疗（1.8 mg每日）52周降低2hOGTT血糖水平约1.5 mmol/L（从~8至~6.5 mmol/L）。这些数据与患者人群基线2hOGTT血糖水平及APHD-012治疗6周后观察到的效应大小吻合良好。OGTT AUC_0–4h（该研究主要终点）也随利拉鲁肽治疗改善；观察到与基线相似的百分比变化（此处AUC_0–2h变化8% vs. Foghsgaard等人AUC_0–4h变化12.5%），尽管此类比较应谨慎看待， given AUC计算差异。另外两项研究观察到类似结果：（1）精神分裂症谱系障碍的糖尿病前期受试者（NCT01845259），利拉鲁肽治疗（1.8 mg每日）16周降低2hOGTT血糖水平约2.2 mmol/L（从~9.6至~7.2 mmol/L）；（2）二甲双胍治疗的糖尿病前期/新发糖尿病患者（EUCTR 2013-001356-36），利拉鲁肽治疗（1.8 mg每日）24周降低2hOGTT血糖水平约1.5 mmol/L（从8.7至7.2 mmol/L）。 collectively，这些试验证实，对于口服葡萄糖耐量，APHD-012治疗完全与GLP-1受体激动剂竞争。值得注意的是，利拉鲁肽治疗效应在1周洗脱后完全逆转，与交叉研究中观察到的洗脱一致。尽管对糖尿病患者分析效力不足且须谨慎看待，2hOGTT血糖效应幅度与糖尿病前期患者相似，表明APHD-012可在糖尿病前期患者中预防性起作用，并在糖尿病患者中作为治疗干预。

与APHD-012消费相关的不良事件率低，多数药物相关不良事件影响胃肠道；所有不良事件为轻度或中度，未遇到严重不良事件。 collectively，APHD-012似乎耐受性非常好且安全：因此合理推测APHD-012停药率将远低于肠促胰素模拟物。

本研究存在需承认的局限性。I期研究使用“健康肥胖”受试者，而II期研究要求糖尿病前期状态受试者。不能排除制剂刺激的肠促胰素反应谱在两种人群间差异的可能性。尽管事后分析阳性结果为整体方法提供了原理证明，APHD-012可能需要进一步制剂优化（如包衣变异和/或葡萄糖负载）以向糖尿病前期人群提供最大益处。此外，II期研究未评估APHD-012在6周治疗期内是否刺激体重减轻；这现为最近启动的安慰剂对照临床研究焦点，将评估制剂治疗24周后的功效。最后，如新试验显示体重控制功效，自然进展将比较技术与临床使用的GLP-1受体激动剂。因此，有几个重要开发步骤必须完成以全面评估方法的临床效用。

总之，我们开发了一种靶向葡萄糖释放制剂，激活内源性肠内分泌信号网络，改善临床相关代谢终点，且具有最小不良反应。该制剂相比合成肠促胰素激动剂具有几个关键优势：（i）诱导广泛的生理反应，推测包含内分泌、神经内分泌和神经元信号组件，（ii）可能更少因影响生活质量的不良事件而停药，（iii）可能用于所有年龄段（最显著儿童），（iv）可能用于多种患者队列（如糖尿病前期和糖尿病），（v）患者高度可及，因组分经济，合成相对简单，且制剂生产易扩展。由于II期试验使用的治疗方案简单且成功（即每日一次早餐前口服剂量），无需实质性改变即可适应临床使用。未来试验需评估制剂对体重管理的临床效用。