GPR40与GPR119双重激动剂K-757和K-833联用对肥胖非糖尿病人群体重及血压的协同改善作用

来自Kallyope的研究人员开展了一项关于GPR40和GPR119双重激动剂联合疗法的研究，通过Phase 2a试验证实K-757（120 mg BID）与K-833（100 mg BID）联用可显著提升GLP-1（3.44×）、aGLP-1（5.06×）、PYY（8.63×）等肠激素水平，实现体重降低2.78%（p<0.001）和血压下降（-6.9/-5.4 mmHg），为代谢疾病治疗提供新策略。

　　

本研究探讨了新型完全激动剂K-757（靶向GPR40）和K-833（靶向GPR119）的协同作用机制。这两种营养受体共表达于胰腺β细胞和肠道内分泌细胞，通过互补信号通路调控代谢。Phase 1研究首先在超重/肥胖人群中筛选出能最大化肠激素分泌的剂量方案。随后的随机双盲Phase 2a试验（n=155）显示：联合用药组（K-757 120 mg BID + K-833 100 mg BID）相较安慰剂显著提升多种饱腹肽水平——包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1, 3.44倍）、活性GLP-1（aGLP-1, 5.06倍）、肽YY（PYY, 8.63倍）、葡萄糖依赖性胰岛素otropic肽（GIP, 1.65倍）、胆囊收缩素（CCK, 3.06倍）和oxyntomodulin（5.66倍）。联合治疗组实现 placebo 调整后体重下降2.78%（p<0.001），单药K-757组下降1.42%（p=0.0756）。尽管血压仅为探索性终点，联合组仍观察到显著降低（-6.9/-5.4 mmHg），单药组亦有改善（-5.3/-3.2 mmHg）。治疗组胃肠道不良事件和因AE停药率较高，但总体耐受性良好。该研究表明，双重受体激动可通过协同增强肠激素分泌，产生独立于体重减轻的代谢获益潜力。