Tirzepatide治疗韩国2型糖尿病患者的疗效与安全性——SURPASS-AP-Combo与SURPASS-3试验事后分析

本推荐综述聚焦Tirzepatide（GIP/GLP-1受体双重激动剂）在韩国2型糖尿病（T2D）人群中的疗效与安全性。研究显示，Tirzepatide（5、10、15 mg）可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重，安全性良好，胃肠道不良事件为主。该结果为亚洲人群使用Tirzepatide提供重要循证依据，填补了种族特异性数据空白。

　　

1 引言

2型糖尿病（T2D）是一种慢性代谢性疾病，以高血糖为特征，患者需通过生活方式干预和逐步强化治疗以预防并发症并维持生活质量。在韩国，成人T2D患病率估计为13.9%（2020年），其中男性高于女性（15.8% vs. 12.1%），而≥65岁人群患病率高达30.1%。尽管T2D治疗选择日益增多，但韩国仅有61.4%的患者使用降糖药物，且不到1%的患者使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，尽管55.1%的患者伴有肥胖，23.1%为超重。

Tirzepatide是首个同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体的单分子药物，已被监管机构批准用于T2D辅助治疗以及肥胖或超重成人的慢性体重管理。在3期临床试验中，Tirzepatide显著降低HbA1c和体重，其安全性与选择性GLP-1受体激动剂相当，使许多T2D患者实现血糖正常化（HbA1c <5.7%）。两项3期SURPASS研究（SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3）在Metformin基础上联合或不联合磺脲类或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗血糖控制不佳的T2D患者中，比较了Tirzepatide与胰岛素glargine或degludec的疗效和安全性。这些跨国研究表明，Tirzepatide（5、10和15 mg）在治疗期末HbA1c和体重降低方面优于滴定胰岛素 therapy，且低血糖风险更低。

韩国初级医疗机构的T2D管理欠佳；一项大型分析显示，在191家诊所登记的2915例T2D患者中，仅22.5%的患者HbA1c <6.5%，5.9%达成所有三项代谢目标（HbA1c、血压和低密度脂蛋白水平），尽管这些是韩国糖尿病协会指南推荐的目标。缺乏针对韩国T2D患者使用GLP-1受体激动剂的公开数据可能是导致T2D管理欠佳的因素之一，因为亚洲与西方人群之间的种族差异或亚洲国家生活方式和饮食治疗方法的差异可能混淆以西方为主的研究结果。由于SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3均纳入了韩国患者，本事后分析评估了参与这两项试验的韩国T2D患者使用Tirzepatide的疗效和安全性，并将韩国患者的结果与各试验总体人群（包括韩国患者）的结果进行对比。

2 材料与方法

本分析提取了SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3试验中接受Tirzepatide 5、10或15 mg治疗的韩国患者数据。这两项试验均为多中心、随机、开放标签、平行组、3期试验，T2D成人患者随机（1:1:1:1）接受每周一次皮下注射Tirzepatide 5、10或15 mg或每日一次基础胰岛素。SURPASS-AP-Combo在66家医学研究中心和医院进行（中国、韩国[n=13]、澳大利亚和印度），治疗期40周。SURPASS-3在122家医学研究中心和医院进行（阿根廷、奥地利、希腊、匈牙利、意大利、波兰、波多黎各、罗马尼亚、韩国[n=10]、西班牙、台湾、乌克兰和美国），治疗期52周。

2.1 参与者

合格参与者年龄≥18岁，T2D控制不佳（SURPASS-AP-Combo中HbA1c ≥7.5%至≤11.0%；SURPASS-3中7.0%–10.5%），在Metformin单独或联合磺脲类（SURPASS-AP-Combo）或SGLT2抑制剂（SURPASS-3）稳定治疗基础上，体重指数（BMI）≥23 kg/m²（SURPASS-AP-Combo）或≥25 kg/m²（SURPASS-3），且体重在过去3个月内稳定。关键排除标准包括1型糖尿病、胰腺炎史、增殖性糖尿病视网膜病变或黄斑病变（或需要急性治疗的非增殖性糖尿病视网膜病变）或估计肾小球滤过率（eGFR）≤45 mL/min/1.73 m²。

2.2 结局指标

各试验的主要疗效终点是第40周（SURPASS-AP-Combo）或第52周（SURPASS-3）时HbA1c相对基线的平均变化，以确定Tirzepatide 10 mg或15 mg或两者与基础胰岛素相比的非劣效性。本次分析关注的关键和其他次要结局包括：（i）HbA1c和（ii）体重自基线至第40/52周的变化；（iii）第40/52周时HbA1c <7.0%、≤6.5%和<5.7%的患者比例以及（iv）体重自基线降低≥5%、≥10%和≥15%的患者比例；（v）空腹血糖（FSG）自基线至第40/52周的平均变化；以及（vi）7点自我血糖监测（SMBG）谱自基线的平均变化。实验室终点包括血脂水平、尿白蛋白与肌酐比值（UACR）和eGFR的变化。

安全性终点包括治疗期间出现的不良事件（TEAE）、严重TEAE（SAE）和因TEAE终止治疗的发生率。特别关注的不良事件（AE）包括低血糖（<54 mg/dL）和胃肠道 disorders。其他安全性终点包括生命体征（收缩压[SBP]、舒张压[DBP]和心率[HR]）自基线的变化。

2.3 统计分析

使用混合模型重复测量（MMRM）评估HbA1c水平自基线至研究终点的最小二乘均值（LSM）变化，变量包括基线值+国家+基线口服降糖药使用+治疗+时间+治疗*时间（III型平方和）。体重自基线至研究终点的LSM变化采用类似HbA1c的MMRM评估，并纳入基线HbA1c ≤8.5%/>8.5%变量。计算研究终点时达成HbA1c目标（<7.0%、≤6.5%、<5.7%）和体重减轻目标（≥5%、≥10%、≥15%）的患者比例描述性统计。缺失数据通过MMRM处理。

通过逻辑回归确定复合终点（达成HbA1c目标[≤6.5%或<7.0%]且无体重增加[<0.1 kg]或无临床显著记录的症状性低血糖[血糖<54 mg/dL]或严重低血糖的患者百分比），缺失值通过MMRM处理，针对SURPASS-AP-Combo参与者。

根据BMI水平（23至<25、25至<30、≥30 kg/m²）、年龄（<65、≥65岁）和T2D病程（≤5、>5至≤10、>10年）分析HbA1c和体重反应，使用与主要疗效终点相同的MMRM，针对SURPASS-AP-Combo参与者。

其他连续变量分析，包括额外血糖指标和生命体征，使用MMRM评估。所有缺失数据均使用MMRM处理。所有分析使用SAS 9.4版进行。由于韩国人群样本量有限且存在偏倚风险，Tirzepatide治疗的韩国患者结果与各试验总体人群结果进行描述性对比，未进行统计学比较。

3 结果

在SURPASS-AP-Combo中，1232例参与者筛选，907例随机并接受至少一剂研究药物；基线人口统计学和临床特征在Tirzepatide和胰岛素glargine组间相似。第40周时，HbA1c自基线的LSM降低在Tirzepatide 5、10和15 mg组分别为2.24%、2.44%和2.49%，胰岛素glargine组为0.95%。Tirzepatide 5、10和15 mg与胰岛素glargine相比均显示非劣效性和优效性。

在SURPASS-3中，1947例参与者筛选，1437例随机并接受至少一剂研究药物；基线人口统计学和临床特征在Tirzepatide和胰岛素degludec组间相似。治疗52周后，平均基线HbA1c在Tirzepatide 5、10和15 mg组分别降低1.93%、2.20%和2.37%，胰岛素degludec组降低1.34%。Tirzepatide 10和15 mg与胰岛素degludec相比显示非劣效性和优效性。

在SURPASS-AP-Combo中，687例Tirzepatide接受者中79例为韩国人；26例接受Tirzepatide 5 mg，26例接受10 mg，27例接受15 mg。在SURPASS-3中，1079例Tirzepatide接受者中27例为韩国人；9例接受5 mg，10例接受10 mg，8例接受15 mg。这些患者的特征总结于表1。

3.1 Tirzepatide在韩国参与者中的血糖和体重效应

3.1.1 SURPASS-AP-Combo

所有Tirzepatide剂量组中，LSM HbA1c从基线至第16周稳步下降，随后根据剂量出现较小下降，并从约第24周至第40周保持稳定（图1A）。第40周时，LSM HbA1c自基线降低2.75%至3.25%（图1C），BMI、年龄和糖尿病病程对Tirzepatide实现的HbA1c变化无显著影响（图S3）。第40周时，84.6%至100%的各Tirzepatide剂量组达成HbA1c目标<7.0%和≤6.5%，而23.1%至63.0%达成HbA1c <5.7%（图2A）。

体重在所有Tirzepatide剂量组治疗期间均下降（图3A）；至第40周，各Tirzepatide组体重减轻5.5 kg至8.2 kg（图3C）。这些降低相当于接受Tirzepatide 5、10和15 mg的韩国患者体重自基线LSM（标准误[SE]）百分比降低分别为?6.8 (1.3)%、?8.9 (1.3)%和?10.9 (1.3)%。BMI、年龄和糖尿病病程类别对Tirzepatide实现的体重变化无显著影响（图S4）。此外，相当比例的韩国参与者达成体重减轻目标≥5%、≥10%、≥15%（图2C）。

达成复合终点（HbA1c ≤6.5%或<7.0%且无体重增加或无临床显著记录的症状性低血糖或严重低血糖）的患者比例范围为69.2%至85.2%和69.2%至92.6%，其中Tirzepatide 15 mg组达成复合终点的患者比例最大（图2E）。图1-3所示数据也总结于表S1。

所有Tirzepatide剂量组中，LSM FSG自基线至第40周呈剂量相关方式下降（图S5a），且所有Tirzepatide剂量组SMBG谱从基线至第40周改善（图S6）。韩国参与者的血糖和体重结局与SURPASS-AP-Combo总体试验人群一致（图1-3；图S5和S6）。

3.1.2 SURPASS-3

所有Tirzepatide剂量组中，HbA1c从基线至约第24周稳步下降，随后在剩余治疗期保持稳定（图1B）。第52周时，HbA1c自基线降低2.29%至2.82%（图1D）。第52周时，Tirzepatide 10 mg和15 mg组100%达成HbA1c目标<7.0%和≤6.5%，Tirzepatide 5 mg组88.9%达成；此时，44.4%至75.0%的Tirzepatide接受者 across doses达成HbA1c <5.7%（图2B）。

体重在所有Tirzepatide剂量组治疗期间均下降（图3B）；至第52周，各Tirzepatide组体重减轻5.5 kg至14.3 kg（图3D）。这些降低相当于接受Tirzepatide 5、10和15 mg的韩国患者体重自基线LSM（SE）百分比降低分别为?6.8 (2.3)%、?13.0 (2.8)%和?20.1 (2.7)%。此外，相当比例的韩国参与者接受Tirzepatide 10或15 mg达成体重减轻目标≥5%、≥10%和≥15%（图2D）。图1-3所示数据也总结于表S1。

所有Tirzepatide剂量组中，LSM FSG自基线至第52周呈剂量相关方式下降（图S5b），且所有Tirzepatide剂量组SMBG谱从基线至第52周改善（图S6）。韩国参与者的血糖和体重结局与SURPASS-3总体试验人群一致（图1-3；图S5和S6）。

3.2 韩国参与者的实验室变化

3.2.1 SURPASS-AP-Combo

血脂水平在各Tirzepatide剂量组普遍较基线改善（表S2）。尽管eGFR在所有Tirzepatide剂量组下降2.1至3.4 mL/min/1.73 m²，但UACR观察到改善（表S2）。

3.2.2 SURPASS-3

血脂水平在各Tirzepatide剂量组普遍较基线改善（表S2）。尽管eGFR在Tirzepatide 5 mg和15 mg剂量组分别下降3.0和7.8 L/min/1.73 m²，但所有剂量组UACR均观察到改善（表S2）。

3.3 Tirzepatide在韩国参与者中的安全性和耐受性

3.3.1 SURPASS-AP-Combo

TEAE在韩国参与者中的报告率为50.0%至80.8%，治疗相关TEAE为30.8%至59.3%，Tirzepatide 5 mg组发生率最低（表2）。最常见TEAE为胃肠道 disorders，特别是恶心、腹泻和消化不良（表2）。大多数恶心、呕吐和腹泻事件为轻度或中度。总体而言，SURPASS-AP-Combo中四名韩国参与者经历SAE（一名Tirzepatide 10 mg接受者急性胆囊炎，一名Tirzepatide 15 mg接受者急性胆囊炎，一名Tirzepatide 5 mg接受者结肠炎，一名Tirzepatide 5 mg接受者带状疱疹）；无死亡报告。TEAE导致韩国参与者终止治疗的情况罕见（n=2）；导致终止的事件为食欲下降和恶心（各一名Tirzepatide 15 mg接受者）。

低血糖（<54 mg/dL）在44周研究期间（治疗加安全随访）的报告率为7.7%至18.5%，韩国参与者中年化事件率在Tirzepatide 5、10和15 mg组分别为0.146、0.178和0.368。这些率略高于SURPASS-AP-Combo总体人群（Tirzepatide 5、10和15 mg组分别为0.066、0.089和0.070）。

考虑生命体征时，HR、DBP或SBP的变化在Tirzepatide治疗的韩国患者中未显示剂量组间或随时间的一致模式，可能由于样本量有限（图S7）。

3.3.2 SURPASS-3

TEAE在韩国参与者中的报告率为60.0%至88.9%，治疗相关TEAE为44.4%至60.0%，未观察到明显剂量关系（表2）。最常见TEAE为胃肠道 disorders，特别是恶心、腹泻、呕吐、消化不良和便秘（表2）。无严重恶心、呕吐或腹泻报告；所有这些事件均为轻度或中度。SURPASS-3中无韩国参与者经历SAE，无死亡报告。TEAE导致四名韩国参与者终止治疗；导致终止的事件为食欲下降（两名Tirzepatide 10 mg接受者）、体重减轻（一名Tirzepatide 15 mg接受者）和消化不良（一名Tirzepatide 10 mg接受者）。

与总体SURPASS-3人群一致（低血糖[<54 mg/dL]罕见报告），韩国参与者在56周研究期间（治疗加安全随访）未报告低血糖（<54 mg/dL）。

考虑生命体征时，HR、DBP或SBP的变化在Tirzepatide治疗的韩国患者中未显示剂量组间或随时间的一致模式，可能由于样本量小（图S7）。

4 讨论

与SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3试验的总体结果一致，本事后亚组分析发现，Tirzepatide治疗40至52周后，韩国T2D患者的HbA1c和体重出现临床意义降低。Tirzepatide与较低HbA1c和体重的这些有益关联未受SURPASS-AP-Combo中治疗的韩国患者基线BMI、年龄或糖尿病病程的显著影响。此外，韩国参与者Tirzepatide治疗期间的TEAE和SAE模式与总体SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3人群基本一致，无死亡和少量SAE或低血糖事件报告。两项试验中韩国参与者最常见TEAE为胃肠道（恶心、腹泻和消化不良），Tirzepatide的耐受性和安全性特征似乎与SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3总体人群相当。

主要HbA1c结果得到FSG降低和SMBG谱近乎正常化的支持，这与先前Tirzepatide研究一致，也与SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3总体人群的变化一致。这些发现可能部分由Tirzepatide双重激动GIP和GLP-1带来的β细胞功能和胰岛素敏感性改善解释，可能使许多患者实现血糖正常化（HbA1c <5.7%），特别是接受15 mg剂量者，且不增加低血糖。

实验室结果也显示两项研究中韩国参与者血脂水平数值改善，且尽管eGFR普遍数值下降 with tirzepatide treatment，但UACR观察到改善。这些结果与SURPASS-4研究的事后分析一致，该分析显示Tirzepatide治疗者eGFR下降速度慢于胰岛素glargine治疗者，且至第104周UACR出现临床意义降低（改善），提示Tirzepatide具有肾脏保护作用，包括在已有肾病患者中。Tirzepatide对血糖、体重、血压、血脂异常、内皮功能障碍和炎症的 observed beneficial effects也提示其潜在肾脏保护作用。然而，需要进一步试验，包括检查对糖尿病肾病进展高风险患者肾脏保护效果的试验。SURPASS-CVOT结果将有助于阐明Tirzepatide对心血管风险的影响。

此类分析很重要。日益认识到人们可能经历相同疾病和/或对治疗反应不同。例如，尽管许多与T2D发展相关的已知遗传位点在欧洲和东亚人群中共有，但在东亚人群中已鉴定出许多新位点和更大效应大小。认为这些差异可能导致东亚裔与欧洲裔人群T2D发病机制改变。因此，这些遗传因素可能导致药物反应异质性。此外，种族和民族可能与特定生活方式、生活条件和行为相关，这些可能具有表观遗传或其他影响，影响治疗反应。因此，临床试验必须涉及多样化人群，包括不同种族和民族、年龄和性别，以便所有社区都能从科学进步中受益。因此，改善历史上代表性不足人群的代表性已成为美国国立卫生研究院和食品药品监督管理局等机构的优先事项。然而，至今， racial and ethnic minority population groups和老年人群的临床试验参与度仅略有增加，这些群体仍然代表性不足。这意味着评估特定亚组内的治疗效果具有挑战性，阻止了识别代表性不足与过度代表群体之间治疗效果的临床重要差异， due to small sample sizes。

在这些分析中，SURPASS-AP-Combo和SURPASS-3中韩国参与者的基线人口统计学和特征似乎与各试验总人群相似，尽管韩国参与者接受Metformin联合另一种口服降糖药的比例高于各试验总人群的预期比例。SURPASS-AP-Combo中的韩国参与者糖尿病病程更长，SURPASS-3中的韩国参与者体重和BMI低于 respective总体试验人群。SURPASS-3中看到的体重差异（但SURPASS-AP-Combo中未见）可能反映了总体试验人群——SURPASS-3主要包括白人参与者，而SURPASS-AP-Combo主要在亚洲国家进行。

韩国T2D个体超重和肥胖患病率高，估计成年女性和男性肥胖患病率分别为52.5%和57.0%（总体55.1%）。I级肥胖（BMI 25.0–29.9 kg/m²)在T2D成人中报告为41.3%，超重（BMI 23.0–24.9 kg/m²)为23.1%。超重或肥胖与T2D相关；肥胖加速T2D进展并增加并发症风险，因此必须对受影响个体同时治疗。体重减轻5.5 kg至14.3 kg，高达100%的患者在40或52周内达成体重减轻≥5%和≥10%（高达75.0%的患者达成≥15%减轻），因此值得注意。此外，69.2%至85.2%的Tirzepatide治疗韩国成年人在SURPASS-AP-Combo中达成HbA1c ≤6.5%且无体重增加或无临床显著记录的症状性低血糖或严重低血糖。

这些分析受限于其为事后分析、研究纳入韩国患者数量少以及当前分析中缺乏比较组。此外，SURPASS-3中韩国患者Tirzepatide 10 mg和15 mg组的退出百分比较高， due to small sample sizes。绝对数字相对较低（总共7例患者），退出原因与总体研究人群退出受试者相似。一些分析仅使用SURPASS-AP-Combo参与者数据进行，因为SURPASS-3中韩国参与者可用数量不足。尽管如此，这是首次报告Tirzepatide在韩国T2D成人中结局的分析。

总之，本事后分析发现，接受所有剂量Tirzepatide的韩国患者出现有意义的HbA1c和体重改善以及可接受的安全性，这与总体试验人群的发现一致。