RalGAPβ缺失通过激活RalA信号通路改善胰岛β细胞稳态与血糖调控

本研究揭示了RalGAP复合物在胰岛β细胞功能调控中的关键作用。研究人员通过构建β细胞特异性RalGAPβ基因敲除模型，发现缺失RalGAPβ可促进β细胞增殖、增大细胞体积并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），显著改善高脂饮食小鼠的葡萄糖耐受。该发现为2型糖尿病治疗提供了新的靶点策略。

　　

胰腺β细胞稳态（涉及增殖、生长和凋亡过程）对维持餐后胰岛素水平和血糖控制至关重要。本研究旨在阐明Ral-GTPase激活蛋白（RalGAP）复合物在β细胞稳态和胰岛素分泌中的作用机制。

通过构建胰腺β细胞特异性RalGAPβ敲除小鼠和RalGAPβ敲低的INS-1细胞，研究团队采用代谢表型分析、免疫印迹、实时定量PCR（RT-QPCR）、葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）实验、增殖与凋亡检测、RNA测序和代谢组学分析等技术手段。

研究发现高脂饮食会增加胰岛中RalGAP复合物的表达，同时降低GTP结合形式的活性RalA。缺失RalGAP复合物的共同调节亚基RalGAPβ后，可 destabilize RalGAPα1/α2，并升高β细胞中GTP-RalA水平。RalGAPβ缺失促进β细胞增殖，增大细胞体积，并抑制链脲佐菌素诱导的β细胞凋亡。此外，β细胞特异性敲除RalGAPβ增强离体胰岛中KCl刺激的胰岛素分泌以及体内GSIS反应，从而显著改善普通饮食和高脂饮食小鼠的葡萄糖耐受能力。

在分子机制层面，RalGAPβ缺失可能通过重置由GLUT1和GLUT2组成的葡萄糖稳态调节系统来调控血糖设定点。更重要的是，RalGAPβ缺陷会升高胰岛中p70 S6-激酶水平，而抑制该激酶可消除RalGAPβ缺失诱导的β细胞增殖效应。

这些发现表明RalGAP复合物是β细胞稳态和胰岛素分泌的关键调节因子，为开发靶向RalGAP复合物的2型糖尿病治疗药物提供了重要理论依据。作者声明无利益冲突。