睾酮治疗下跨性别男性宫颈细胞学特征的深度评估：106例巴氏涂片的机构经验与意义

本综述深度探讨了接受睾酮治疗的女变男跨性别者（FTMTG）宫颈细胞学（CC）的独特特征。研究发现，该人群宫颈癌筛查率低，且巴氏涂片（Pap）的不满意率（21.7% vs 2.7%）显著高于顺性别女性（CF），主要归因于鳞状上皮萎缩和细胞数量不足（低细胞率67%）。研究强调了提供准确临床病史对避免过度解读化生相关特征（如核沟、核轮廓不规则）的重要性，并提出了调整标本 adequacy（ adequacy）标准的潜在需求，以提升诊断准确性并优化该人群的宫颈癌筛查策略。

　　

引言

宫颈癌的发病率和死亡率自20世纪70年代中期至21世纪初期已下降了50%，这主要归功于包括宫颈巴氏（Papanicolaou, Pap）试验和人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）共检测在内的筛查工具的广泛实施。然而，基于性别认同的宫颈癌筛查差异依然存在。性别认同是一个人内在的自我性别认知，可能与出生时指定的性别不同。性别焦虑则是由这种不一致引起的痛苦。跨性别个体构成了一个多样化的群体，其出生时指定的性别与当前的性别认同或表达不同。在美国，有超过160万成年人和青少年认同为跨性别者。

尽管女变男跨性别（Female-to-Male Transgender, FTMTG）患者经常利用激素疗法来抑制或诱导第二性征，但许多人并未接受如子宫切除术等外科手术干预。根据全国跨性别歧视调查，在接受调查的FTMTG个体中，仅有21%的人接受过子宫切除术。这一数字凸显了持续进行宫颈癌筛查的必要性。

美国妇产科医师学会（American Congress of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）建议对顺性别女性和有宫颈的跨性别男性采用相同的筛查指南，但后者的巴氏试验使用率较低，与筛查指南保持更新的几率低37%。跨性别个体在获得适当医疗保健方面存在显著障碍，有证据表明，与顺性别女性相比，他们在宫颈癌筛查中获得的护理水平并不相同。此外，睾酮治疗继发的外阴阴道萎缩可能使筛查更具挑战性和痛苦性，并且可诱导鳞状细胞的形态学改变，从而影响标本的充足性和判读。事实上，与顺性别女性相比，睾酮疗法和跨性别身份与高达10倍的不满意巴氏试验率相关。此外，与激素治疗相关的各种细胞学改变，如过渡性细胞化生（transitional cell metaplasia），可能引起对发育不良的担忧。然而，由于文献总体匮乏，这些发现的可推广程度尚不清楚。

先前关注这些问题的研究样本量相对有限。在此背景下，收集更多数据以通过了解其在标本充足性、形态学特征和相关临床关联方面的背景来加强我们对这一人群的患者护理至关重要。本文旨在介绍本机构对接受睾酮治疗的FTMTG患者的宫颈巴氏标本的经验，并提供这些标本形态学特征的机构分析，以及与顺性别女性队列的诊断率和HPV检测结果的比较评估。

材料与方法

研究在病理学电子实验室信息系统（Laboratory Information System, LIS）中对2017年至2023年期间收集的FTMTG患者的宫颈巴氏标本进行了回顾性检索。本研究队列未纳入阴道巴氏试验。为准确识别目标人群，与科室病理信息学团队合作开发了专门的数据库查询，以检索患者类别非“女性”的宫颈巴氏试验。在本机构，FTMTG患者在系统中被分类为“男性”或“未知/不详”。“未知/不详” designation 最常在宫颈细胞学检查订单由提供者下达或标本接收时应用，此时“跨性别”或“女变男”等性别认同信息可能记录在临床文档中。这种方法能够严格识别并将FTMTG患者纳入分析队列。随后审查了电子健康记录以获取相关人口统计学数据、巴氏试验时睾酮治疗的信息以及因巴氏结果而进行的任何相关妇科随访（即宫颈活检/切除）。所有巴氏试验结果均被记录。所有巴氏试验均使用ThinPrep系统（Hologic Inc., Marlborough, MA）处理，并依据宫颈细胞学Bethesda报告系统（The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology, TBSRTC）提供的框架进行评估。评估了每个TBSRTC类别的诊断率。此外，记录了任何并发的高危人乳头瘤病毒（High-Risk Human Papillomavirus, HR-HPV）检测结果（Roche Cobas HPV Test (Roche Molecular Systems Inc., Pleasanton, CA)）。在同期（2017-2023年）的顺性别女性比较队列中评估了宫颈巴氏试验的诊断率和并发HPV结果。采用卡方（χ²）分析比较两组结果。

检索了FTMTG队列中可用的宫颈巴氏ThinPrep涂片，由一名经委员会认证的细胞病理学家（ML）进行全面的形态学审查。评估的形态学特征包括是否存在广泛的退行性变、核沟、显著核仁、粗颗粒染色质、核轮廓不规则、高核质比（Nuclear-to-Cytoplasmic ratio, N:C ratio）、背景炎症、广泛的鳞状上皮萎缩、核分裂活性和橘黄染色（orangeophilia）。还提供了标本细胞数量的估计，并分类为低（刚好达到5000个清晰可见的鳞状细胞的充足性阈值）、中（大约5100-10000个清晰可见的鳞状细胞）或高（>10000个清晰可见的鳞状细胞）。对于细胞数量中度和高度的标本，基于视觉“目测”评估进行近似估计。在细胞数量较低的病例中，通过计算涂片直径上10个高倍（40倍物镜）视野中的细胞数并随后平均结果来进行估计。

结果

诊断率与HR-HPV数据

在2017年至2023年期间共收集的132,363例宫颈细胞学标本中，识别出106例（占总数的0.08%）巴氏试验来自86名正在接受睾酮治疗的FTMTG患者（年龄21-59岁）。在这106例巴氏试验中，79例（74.5%）被判读为无上皮内病变或恶性病变（Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy, NILM），4例（3.8%）为非典型鳞状细胞意义不明确（Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ASCUS），23例（21.7%）为评估不满意（Unsatisfactory for Evaluation, UNSAT）。所有归类为UNSAT的病例均附有解释性注释，说明不满意是由于鳞状细胞数量不足。

在比较的顺性别女性队列中，116,988例（88.5%）巴氏试验被判读为NILM。3616例（2.7%）为UNSAT。异常的巴氏试验结果按频率依次为ASCUS（7396例，5.6%）、非典型鳞状细胞不排除高度上皮内病变（Atypical Squamous Cells, cannot exclude High-grade squamous intraepithelial lesion, ASC-H）（842例，0.6%）、低度鳞状上皮内病变（Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL）（2625例，1.9%）、高度鳞状上皮内病变（High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, HSIL）（275例，0.2%）、可疑恶性（29例，0.02%）和非典型腺细胞（Atypical Glandular Cells, AGC）（486例，0.4%）。

为便于本研究以及在队列之间进行比较，将标本细分为三个诊断类别之一：NILM、“异常”（包括除NILM和UNSAT外的所有诊断）和UNSAT。FTMTG人群与顺性别女性人群诊断率的比较表明，NILM结果是两组中最常见的诊断，分别见于74.5%和88.5%的病例。不满意（UNSAT）标本的比例在FTMTG队列中显著更高，为21.7%，而在顺性别女性队列中为2.7%。卡方（χ²）分析显示，两个队列之间的诊断分布差异具有统计学意义（p < 0.0001）。

在106例FTMTG巴氏试验中，共有53例（50%）进行了并发HR-HPV检测，阳性率为13.2%（7/53）。这略高于顺性别女性队列，其并发HPV检测的阳性率为10.7%（9602/89604）。卡方（χ²）分析显示，两个队列之间的HR-HPV结果无统计学显著差异（p = 0.19）。表格突出了HPV阳性FTMTG宫颈细胞学病例的细胞学诊断和组织学关联。

形态学特征与细胞数量

在106例FTMTG巴氏试验中，83例（78.3%）最初被认为评估满意，随后评估了细胞数量以及若干形态学特征，如广泛的退行性变、核沟、显著核仁、粗颗粒染色质、核轮廓不规则、高核质比（N:C ratio）、背景炎症、广泛的鳞状上皮萎缩、核分裂活性和橘黄染色。在83例满意病例中，56例（67.5%）细胞数量低（刚好达到5000个清晰可见的鳞状细胞的充足性阈值），26例（31.3%）显示中等细胞数量（大约5100-10000个清晰可见的鳞状细胞），1例（1.2%）被认为具有高细胞数量（>10000个清晰可见的鳞状细胞）。上述形态学特征的评估结果如图所示。最常见的特征是广泛的鳞状上皮萎缩，其特征为成片的细胞，胞浆稀少，核轮廓光滑，以及蛋白性背景，在78%（65/83）的病例中观察到。细胞数量低也是一个常见发现，在67%（56/83）的病例中被注意到。高核质比（N:C ratio）存在于20%（17/83）的病例中。然而， specifically 在小细胞中呈现高N:C比的细胞很少见，仅出现在7%（6/83）的病例中。提示过渡性细胞化生的特征——包括纵向核沟（18%；15/83）和核轮廓不规则（23%；19/83）——也被观察到。粗颗粒染色质在11%（9/83）的病例中被识别，显著核仁在24%（20/83），广泛退行性变在7%（6/83）。转化区存在于67%（56/83）的病例中。所有病例均未发现核分裂象和橘黄染色。

讨论

本研究旨在加深我们对接受睾酮治疗的FTMTG患者宫颈巴氏试验中形态学变化的理解。如前所述，当前文献库中的信息相对有限，其中研究队列通常较小，并且可能包括各种宫颈细胞学标本制备方式。虽然Peitzmeier等人的研究提供了一个由233名FTMTG患者组成的庞大队列，但其研究重点是將各种社会和人口统计学患者特征与最新的巴氏试验状态相关联，并未描述巴氏试验的形态学特征。那些对FTMTG巴氏试验进行更详细形态学评估的研究，其患者数量有限，范围在14至122名患者之间，这凸显了聚合更多数据源的必要性。此外，其中一些研究来自拥有跨性别患者专科护理（除包括拥有与多元性别认同人群工作经验的心理健康临床师外的各种医师亚专科专家）的机构，强调了扩大文献库实践范围的必要性。我们的研究为来自大型三级护理学术中心、使用ThinPrep评估宫颈巴氏标本的患者人群的文献做出了贡献。

比较不满意率

我们的研究显示，我们的FTMTG队列的不满意率（21.7%）比我们的顺性别女性队列（2.7%）高8倍。Plummer等人在其由71名FTMTG患者的77例宫颈巴氏标本组成的队列中发现了与我们研究相似的结果。他们的研究队列的不满意率为23.4%，而其顺性别女性萎缩对照组为3.0%。Lin等人也显示其FTMTG宫颈巴氏试验的不满意率较高（16% vs. 比较顺性别女性组的2%），该研究也利用了ThinPrep液基细胞学制备。Torous的研究全部由SurePath宫颈巴氏制备组成，报告其FTMTG队列的原始不满意率差异较小（3.9% vs. 顺性别女性组0.5%）。虽然Moatamed等人同样强调了其研究中的较高不满意率（9.8% vs. 顺性别女性比较组1.6%），但注意到其研究由相对均匀分配的SurePath和ThinPrep宫颈巴氏制备组成。Davis等人在其数据中呈现了一个异常值，FTMTG队列的不满意率为0%，这可能至少部分归因于由受过优化宫颈巴氏试验取样培训的专职临床护理人员收集样本。他们的研究队列与Torous相似，利用SurePath液基细胞学制备进行宫颈巴氏试验。

在83例满意病例中，56例（67.5%）细胞数量低（刚好达到5000个清晰可见的鳞状细胞的充足性阈值）。在对病例进行形态学重新审查（ML）时，最初诊断为评估满意的10例病例在通过计算涂片直径上10个高倍（40倍物镜）视野中的细胞数并随后平均结果来估计细胞数量时，被认为处于充足性的临界状态。这10例病例由另外三名经委员会认证的细胞病理学家（JCP, RC, XJ）独立审查以评估充足性。所有细胞病理学家对充足性的判读均存在差异，所有人都注意到区分腺细胞和萎缩鳞状细胞的困难。在没有提供来自接受睾酮治疗的FTMTG患者采集病史的情况下，病理学家们同意其中几个选定的病例可能被视为不满意。如果将这10例病例全部添加到最初报告的不满意病例中，我们的FTMTG队列的总体不满意率将显著增加至31.1%。Torous也报告了重新审查后不满意率的增加，从3.9%增加到14%。然而，Moatamed等人显示重新审查后不满意率没有显著变化。尽管如此，在先前的文献发现和我们的研究中，与顺性别女性相比，FTMTG队列的不满意率较高似乎是一个共同主题。这为降低该人群的充足性阈值至液基制备中的2000个鳞状细胞提供了支持，类似于Bethesda宫颈细胞学报告系统对接受过子宫切除术、放疗或其他原因绝经后伴有萎缩性涂片的患者群体的建议。

比较异常诊断类别率

在我们的研究中，FTMTG队列的诊断异常率低于比较的顺性别女性队列（3.8% vs. 8.8%）。我们的FTMTG队列中没有LSIL、HSIL或ASC-H的诊断。我们的发现与Moatamed等人一致，他们报告其FTMTG队列的异常宫颈巴氏诊断率（3.3%）低于其顺性别女性队列（9.8%）。然而，其他出版物中FTMTG队列宫颈巴氏试验的诊断异常率较高，范围从5.6%到高达29.2%。在其他比较FTMTG队列与顺性别女性对照组的诊断异常率的研究中，FTMTG队列的诊断异常率较高。与Lin等人显示其FTMTG队列HSIL率较高（3% vs. 0%）相反，我们的跨性别队列中没有HSIL诊断。然而，这种差异可能归因于其研究队列转诊至性别肯定护理专科诊所，这可能不能代表一般的FTMTG人群或基于大型城市中心的队列。另一个可能导致我们相对较低的诊断异常率的因素是在萎缩背景下识别发育不良特征的困难。

FTMTG巴氏试验中的形态学特征

如前所述，大多数满意的巴氏试验（67.5%）细胞数量低，而31.3%和1.2%分别显示中等和高度细胞数量。对于细胞数量低的病例，我们使用了半定量计数方法。然而，中等和高度细胞数量的病例是使用主观的“目测”估计进行分类的。尽管这种方法在实践中常用，但我们承认其缺乏可重复性，并可能影响将病例分类为中等或高度细胞数量的精确性。在我们的数据集中，由于高度细胞数量的病例数量非常少（n=1），影响有限。此外，我们的研究主要关注低/临界细胞数量与充足标本之间的区别，这是文献中先前强调的问题。需要更精确划分细胞数量的研究可能受益于采用更客观的测量技术，如数字图像分析。

在我们的评估中，被认为评估充足的宫颈巴氏试验中最常见的形态学特征是广泛的鳞状上皮萎缩（78%的病例），这与先前报道的睾酮治疗诱导的萎缩相对应。这也在其他研究者的研究中得到重申，例如Lin等人显示其接受睾酮治疗的FTMTG队列中87%也表现出显著萎缩，而Torous发现其64.7%的病例存在中度至重度萎缩。

其他研究注意到FTMTG患者巴氏试验中过渡性细胞化生的频率相对较高。如Weir和Bell所述，此发现的特征是存在 cohesive 片状结构，核呈纺锤形，显示沟槽、 tapered 末端、皱缩的核轮廓和核周空晕。这些特征可模仿发育不良，并导致宫颈巴氏试验被过度诊断为异常。在我们的队列中，我们评估了核轮廓不规则和核沟的存在，它们分别在23%和18%的充足标本中被观察到。在显示这些核特征的病例子集中，大多数仅显示罕见至局灶性的核轮廓不规则和沟槽。这些形态学特征的频率低于先前报告的宫颈巴氏试验中过渡性细胞化生的比率，后者范围在43.1%至88.2%之间。

其他先前报道的可能导致诊断过度呼叫的形态学特征包括具有高N:C比的小细胞。高N:C比在83例充足病例中的17例（20%）中被观察到，其中7例（41.1%）这17例病例中存在小细胞（定义为具有高N:C比和深染核）。同样，这些发现的频率低于Torous报告的频率，其注意到52.9%的病例显示具有稀少胞浆的细胞团，而15.6%的病例显示裸露、铸型的核。类似地，Williams等人在17例巴氏涂片中的82.4%中识别出小细胞。承认这些发现作为FTMTG巴氏试验的潜在正常特征可能有助于减少假阳性诊断以及由此产生的不必要治疗或患者痛苦。因此，在细胞学申请单上提供与FTMTG患者相关的临床病史和睾酮治疗的详细信息可能提高诊断准确性。

比较并发HPV阳性率

我们一半（50%）接受睾酮治疗的FTMTG患者进行了并发高危HPV检测，阳性率为13.2%（vs. 顺性别女性队列的10.7%）。在7例HPV阳性检测中，5例接受了后续组织学随访，其中4例（80%）结果为良性。在这5例病例中，宫颈巴氏试验被判读为不满意（n=1, 20%）、NILM（n=1, 20%）和ASCUS（n=3, 60%）。其余有组织学随访的患者随后被诊断为宫颈HSIL，并伴有局灶性过渡性细胞化生。其先前的宫颈巴氏试验诊断为ASCUS。

Lin等人和Moatamed等人报告了相对相似的HPV阳性率（分别为18.8%和16%）在其FTMTG队列中。值得注意的是，我们FTMTG队列中的一例HPV阳性巴氏试验被认为不满意。虽然Lin等人的HPV阳性队列仅有NILM、ASCUS和HSIL巴氏诊断，但Moatamed等人报告其两例HPV阳性FTMTG巴氏试验（占HPV阳性巴氏试验总数的16.7%）也被诊断为不满意。这些发现突出了在该人群中进行标本自采集以进行初级HPV筛查的潜在好处，以进一步优化癌症筛查和健康维护。

结论

相对较小的样本量限制了我们研究的范围。尽管患者数量阻止了 generalization，但我们相信我们的发现有助于现有的汇总数据并增强了统计分析。

总体而言，我们的研究与现有文献基础的发现一致，即与我们的顺性别女性队列相比，我们的FTMTG队列的宫颈巴氏试验不满意率显著更高。此外，这些患者的宫颈巴氏试验经常显示广泛的鳞状细胞萎缩和低细胞数量。这提出了是否应调整该队列的充足性标准的问题，类似于Bethesda宫颈细胞学报告系统对接受过子宫切除术、放疗或伴有萎缩性涂片的患者的建议。为提高对接受睾酮治疗的FTMTG患者宫颈巴氏试验评估的诊断准确性，提供准确的临床病史可能防止对与过渡性细胞化生相关的特征（即核沟和核轮廓不规则）以及具有增加N:C比的细胞的存在过度解读为异常。此外，在不满意宫颈巴氏试验背景下出现阳性HPV结果，突出了替代筛查方法（如自采样用于初级HPV筛查）的潜在好处。自采样也可能减轻与FTMTG患者队列中宫颈癌筛查相关的一些压力，从而提高该人群的筛查率。