血管性血友病患者不同年龄段月经过多的患病率与影响：一项回顾性研究

本综述系统回顾了血管性血友病（VWD）女性患者中月经过多（HMB）的年龄分布特征，揭示了青春期高达85%的HMB患病率及其对生活质量的显著影响。研究强调早期诊断、个体化治疗（如VWF浓缩剂、激素疗法）和结构化随访的重要性，为改善VWD女性健康管理提供关键依据。

　　

引言

血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是一种遗传性出血性疾病，症状性患病率约为1/1000。其止血功能受损是由于von Willebrand因子（VWF）的定量或定性缺陷所致，该糖蛋白对血小板粘附和血凝块稳定至关重要。VWD分为三种类型：1型VWD是最常见且通常最轻微的形式，特征是VWF部分定量缺乏；2型VWD分为四个亚型，代表由功能失调VWF引起的一组定性紊乱；3型VWD是最罕见和最严重的形式，特征是几乎完全或完全缺乏VWF。这种分类对于评估出血风险和指导特定临床情况下的适当治疗非常重要。VWD遵循常染色体遗传模式，男性和女性同等受影响，但由于月经、妊娠和分娩的额外止血挑战，有症状的VWD更常见于女性。

月经过多（heavy menstrual bleeding, HMB）是VWD女性患者中最繁重的出血症状之一，50%–90%的受影响个体报告有此症状。患有VWD和HMB的女性发生铁缺乏（iron deficiency, ID）和缺铁性贫血（iron deficiency anaemia, IDA）的风险增加，这可能对身体和认知功能产生不利影响。HMB的反复性也可能导致显著的发病率，包括心理社会困扰和生活质量（quality of life, QoL）降低。

HMB是一种多因素条件，在不同年龄组别中有所不同，不仅受出血倾向影响，还受激素波动和结构性妇科变化的影响。未确诊的VWD青少年可能被忽视，因为由于初潮后头几年经常发生的无排卵周期，月经过多常被视为青春期的正常现象。即使VWD被诊断出来，VWD相关的HMB也可能持续到年轻成年期。在成年期，子宫肌瘤等妇科疾病可能加重HMB，而围绝经期激素变化可能进一步加剧症状。

根据治疗指南，一线治疗是激素治疗，包括左炔诺孕酮宫内节育器（levonorgestrel-releasing intrauterine devices, LNG-IUD）或复合口服避孕药。如果需要，可以添加氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）。当激素治疗不可取或不合适时，推荐单独使用TXA或与去氨加压素（desmopressin, 在选定的VWD类型中）联合使用。2021年VWD管理的国际指南建议，当其他治疗无效或不合适时，对患有HMB的女性使用含VWF的因子浓缩剂（VWF-containing factor concentrates, VWFCs）进行长期或间歇性预防。

尽管有治疗选择，但仍需更好地了解它们在管理HMB方面的有效性。对生理性出血（月经）的预期治疗反应可能与其他类型出血不同。尽管先前的研究报告HMB是VWD女性中的复发性症状，但对其在不同年龄组中的影响和管理的关注有限。本回顾性研究旨在调查VWD女性在不同年龄组（包括青春期、年轻成年期、成年期和中年期）中HMB的患病率和影响。此外，该研究描述了用于预防和/或管理HMB的治疗策略及其在同一队列中报告的有效性。

材料与方法

研究设计与参与者

这项回顾性研究在瑞典的三个欧洲血友病综合护理中心（European Haemophilia Comprehensive Care Centres, EHCCCs）进行。参与者在2023年12月至2024年12月期间招募。研究信息、知情同意书和特定研究问卷通过邮寄发送。未回应者在1个月后收到后续邮件。在纳入前获得参与者的书面知情同意。该研究获得瑞典伦理审查局批准（批准号：2023-06262-01），并在整个研究过程中遵循STROBE指南。合格参与者包括年龄18–55岁、患有1型VWD（VWF活性≤0.35 IU/mL）、2型VWD或3型VWD的女性，并通过瑞典国家出血性疾病登记处识别。在瑞典国家出血性疾病登记处，1型VWD的诊断定义为VWF活性≤0.35 IU/mL，符合当前北欧血友病理事会指南。

数据收集

关于女性的临床数据由三个EHCCCs的医疗保健提供者从瑞典国家出血性疾病登记处和医疗记录中收集。这包括VWD的类型和严重程度、年龄和诊断时的年龄。

开发了一项特定研究问卷，以评估四个预定义年龄区间内HMB、ID、IDA和铁治疗的患病率和管理：青春期（13–19岁）、年轻成年期（20–29岁）、成年期（30–39岁）和中年期（40–55岁）。问卷包括参与者是否经历过HMB、是否因HMB寻求医疗护理，以及关于旨在预防和/或管理HMB的治疗策略和每个年龄区间内感知疗效的问题。此外，问卷探讨了HMB对个人和社会生活的影响，包括缺课或缺勤、对社会活动的影响、对体育活动的影响和对亲密关系的影响，按年龄区间分层。

统计分析

所有统计分析均使用SPSS软件（版本28.0，SPSS，芝加哥，伊利诺伊州）进行。描述性统计以频率、百分比、中位数和范围呈现。为评估组间差异，使用单向ANOVA比较超过两个独立组的连续、正态分布变量的均值。使用Pearson卡方检验检查分类变量之间的关联。统计学显著性定义为p值<0.05。

结果

通过瑞典国家出血性疾病登记处识别并邀请参加研究的208名18–55岁VWD诊断女性中，136名女性（66%）同意参与。未回应组（n=72）中位年龄36岁（范围18–54）；53%诊断为1型VWD，43%为2型，4%为3型。

四十八名（35%）参与者患有1型VWD，78名（57%）患有2型VWD，10名（7%）患有3型VWD。队列中93%（n=127）报告在一个或多个年龄区间曾有HMB。绝大多数女性（85%）报告青春期有HMB，但随年龄增长而减少：20–29岁为63%，30–39岁为45%，40–55岁为36%。

临床和人口特征跨VWD类型

女性中位年龄为36岁（范围18–55），VWD类型之间无显著差异（p=0.77）。诊断中位年龄为15.2岁（范围1–46），3型诊断年龄显著较低（p<0.01）。35%的女性在20岁后被诊断为VWD。

一百零四名女性（76%）曾因HMB使用激素治疗。其中70名（67%）报告治疗有效。除预防或治疗HMB的激素治疗外，还使用止血剂，单独或与激素治疗联合使用。在104名（76%）曾使用TXA的女性中，72%报告有效。类似地，31名曾使用去氨加压素的女性中21名（68%）认为有效，26名曾使用VWFC的女性中23名（88%）报告有效。五名女性（4%）因HMB接受了子宫切除术，手术时其中四名年龄超过40岁。此外，总队列中81名女性（60%）曾因HMB寻求医疗护理。这些女性中49%曾在两个或多个医疗设施寻求护理。

ID/IDA在一个或多个年龄区间被诊断出74名女性（54%）。总共70名女性（51%）报告曾接受铁治疗。89名女性（65%）在一个或多个年龄区间使用止痛药治疗经痛。大约一半女性（54%）曾因HMB请假，117名（86%）报告HMB对一般生活有负面影响。

136名女性中27%失访，定义为过去5年未亲自、电话或数字化参加门诊就诊。年龄组之间失访无显著差异（p=0.19）。

除诊断年龄差异外，VWFC使用（p<0.01）和定期随访频率（p=0.01）在VWD亚型之间存在显著差异，两者在3型VWD个体中更常见。

HMB的影响和临床特征跨年龄组

总队列中，136名女性中115名（85%）报告青春期经历HMB，128名中81名（63%）在20多岁时，98名中44名（45%）在30多岁时，56名中20名（36%）在40–55岁年龄范围。报告HMB的女性比例在各年龄区间不同，随年龄增长患病率呈下降趋势。

比较13岁前诊断VWD的女性（55%）和≥13岁诊断的女性（45%）在青春期报告HMB方面无显著差异（p=0.09）。类似地，比较20岁前和20岁后诊断的女性无显著差异（p=0.08）。此外，基于诊断年龄，青春期ID/IDA患病率存在显著差异，20岁前诊断的个体患病率更高（p=0.04）。13岁前或后诊断的女性在青春期使用铁治疗无显著差异（p=0.09），20岁前或后诊断也无显著差异（p=0.10）。

青春期（13–19岁）

队列136名女性中，115名（85%）青春期经历HMB。患病率在1型VWD女性中为92%，2型中82%，3型中100%。其中59名女性（51%）当时因HMB寻求医疗关注。总共55名女性（40%）报告青春期ID/IDA，46名（34%）接受铁治疗。

HMB在此年龄区间有相当大影响：102名女性（75%）表示影响学校或工作表现，84名（62%）引用对社会活动的影响，89名（65%）对体育活动的影响。45名女性（33%）亲密关系受影响。

年轻成年期（20–29岁）

128名20岁或以上女性中，81名（63%）报告年轻成年期HMB。患病率在1型VWD女性中为66%，2型和3型均为62%。此年龄组中，41名（32%）报告ID/IDA，38名（30%）接受铁治疗。

有HMB的女性中，34名（42%）在20至29岁间寻求医疗护理。

年轻成年期，HMB继续干扰日常生活。总共57名女性（45%）报告影响学校或工作，53名（41%）注意到对社会活动的影响，52名（41%）报告体育活动限制。53名女性（41%）此期间亲密关系受影响。

成年期（30–39岁）

98名30岁或以上女性中，44名（45%）成年期经历HMB。1型VWD女性报告44%，2型43%，3型67%。其中18名女性（41%）因症状寻求医疗护理。总共23名女性（23%）报告ID/IDA，24名（24%）接受铁治疗。

HMB影响仍然明显：26名女性（27%）报告对学校或工作表现的影响，23名（23%）对社会活动的影响，25名（26%）对体育活动的影响。此外，28名女性（29%）陈述此期间亲密关系受影响。

中年期（40–55岁）

最年长年龄组中，56名女性中20名（36%）中年期经历HMB。患病率在1型VWD女性中为36%，2型中47%，3型中25%。其中13名女性（65%）寻求医疗护理。总共13名女性（23%）报告ID/IDA，14名（25%）接受铁治疗。

HMB继续影响中年期日常生活；14名（25%）女性报告40至55岁间对学校或工作表现的影响，13名（23%）对社会活动的影响，16名（29%）对体育活动的影响。此外，14名（25%）女性报告HMB对中年期亲密关系的影响。

讨论

本回顾性研究证明所有类型VWD女性中HMB负担高，93%队列报告一个或多个年龄区间有HMB。最高患病率在青春期观察到，此时HMB不仅最常报告，而且与日常生活最大报告影响相关，包括缺课或缺勤和减少参与社会及体育活动。

与先前研究一致，我们的数据显示晚期诊断常见，50%1型女性和31%2型女性20岁或以上诊断。这意味着相当比例女性，特别是1型VWD，度过青春期而无诊断。因此，可能显著比例青少年经历多年未治疗或不足管理症状，这可能有助于降低QoL。初潮周围HMB可能被视为青春期发育正常部分，这可能有助于VWD延迟诊断。

随年龄增长HMB患病率下降，从青春期85%到中年期36%，可能反映症状感知、护理寻求行为和随时间治疗适应。回忆偏差可能促成观察到报告HMB患病率下降。然而，早期生活高负担，加上仅51%青少年因HMB寻求医疗护理，强调需要更好意识和早期识别。

本研究中，80%3型女性和超过一半1型和2型报告ID/IDA，与先前结果一致，51%接受铁治疗。这强调潜在治疗差距并表明尽管常因HMB启动治疗，但可能次优、不足监测或延迟。其他出血症状也可能促成队列中ID/IDA。此外，发现81%–100%女性跨所有类型报告HMB对一般生活负面影响突出当前管理策略限制和需要更个体化护理。本研究中，1型VWD定义为VWF活性≤0.35 IU/mL根据北欧血友病理事会指南；解释结果时应考虑此点。

结果也揭示失访令人担忧模式，31%1型女性和28%2型失访对比3型无。仅50%1型女性和56%2型过去2年内参加门诊就诊，与最近研究报告VWD女性类似失访一致。这可能部分解释为缺乏清晰指南关于VWD女性随访间隔，以及历史上更强调男性血友病护理。这些发现突出管理较温和VWD类型女性的差距，她们仍经历显著HMB症状。仅三分之一女性通过EHCCC因HMB寻求护理；相反，参与者主要转向初级护理、妇科诊所或急诊科。这可能促成不足治疗并因此放大HMB对VWD女性个人和社会生活负面影响。

本发现强调需要更个体化护理模型为VWD女性，特别是在青春期，以减轻HMB影响。更早诊断和充分治疗对减少VWD女性中HMB影响关键。

本研究有一些限制。回顾性设计引入回忆偏差风险，因为参与者被要求报告多个生命期症状和影响。选择偏差可能发生，因为更严重症状或更大疾病负担女性可能更可能参与。此外，HMB患病率基于自我报告数据，可能受个体解释影响。尽管这些限制，发现提供重要真实世界证据关于HMB影响及其在VWD女性中管理。

结论

本研究确认HMB在1型VWD（VWF活性≤0.35 IU/mL）、2型或3型VWD女性中高度流行，影响93%参与者某一生时间点，青春期最高患病率。尽管如此，不到一半因HMB青春期寻求医疗护理。多数（86%）报告HMB先前对一般生活有负面影响。HMB负面影响生活多个方面，包括学校或工作表现和社会及体育活动，随年龄增长报告影响下降。尽管多数参与者使用激素治疗和/或止血剂，ID/IDA仍然常见，表明次优管理。显著比例女性20岁后诊断，27%女性失访。

发现强调需要增加青春期意识、更结构化随访和改进个体化管理策略以预防和治疗HMB。