综述：用于非肿瘤性疾病的纳米酶：催化疗法的重新定义

本综述系统总结了纳米酶在非肿瘤性疾病治疗中的最新进展，重点阐述了其结构-功能关系、病理条件下的活性调控机制及其在打破氧化应激-炎症-免疫失调循环中的作用。文章详细探讨了纳米酶在心血管疾病（AS、MI）、神经退行性疾病（AD、PD）、代谢紊乱（糖尿病、IR）及炎症性疾病中的代表性应用，强调了靶向递送、响应释放和多模式治疗诊断学的突破，为下一代精准医学提供了变革性策略。

　　

2 纳米酶的分类与催化机制

纳米酶是一类具有内在类酶催化活性的人工纳米材料，因其可编程结构、可调活性和优异生物相容性而在炎症性疾病治疗中展现出广阔前景。它们可模拟多种天然酶（如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）），有效调节氧化应激和炎症反应。

2.1 纳米酶的分类

根据材料组成，纳米酶可分为金属氧化物纳米酶、碳基纳米酶、贵金属纳米酶和金属有机框架（MOF）衍生纳米酶等。

金属氧化物纳米酶（如Fe₃O₄、MnO₂）具有POD或氧化酶（OXD）样活性，其纳米级尺寸和高比表面积增强了催化效率。尺寸效应和形态调控是影响酶活性的重要因素。例如，30 nm Fe₃O₄颗粒的POD活性高于150和300 nm颗粒；截角八面体Fe₃O₄颗粒因暴露高活性晶面而表现出更优活性。MnO₂纳米酶具有酸响应催化活性，可在酸性炎症微环境中分解H₂O₂和超氧阴离子（O₂^•?），缓解局部缺氧并抑制NF-κB信号通路。

碳基纳米酶（如石墨烯衍生物和碳纳米管）具有双重OXD样和抗氧化酶样活性。其结构各向异性和大表面积使其能够高效吸附炎症介质并同时递送治疗 cargo。氧化石墨烯具有SOD样活性，可消除ROS并将巨噬细胞极化为抗炎M2表型。氮掺杂碳纳米管利用其管状结构催化一氧化氮（NO）产生，增强血管舒张并改善灌注。

贵金属纳米酶（如Au、Pt纳米颗粒）进一步拓宽了功能 landscape。Au NPs的尺寸依赖性表面等离子体共振支撑其CAT样活性，用于维持线粒体 redox 稳态，并可整合光热策略。Au纳米酶的催化活性强烈依赖于其尺寸，例如13 nm柠檬酸盐包覆的Au颗粒的POD活性超过38 nm颗粒。此外，晶面在酶活性中起关键作用，高指数晶面（如Pt(730)）因其丰富的阶梯/扭曲原子而表现出高达天然酶1500倍的POD活性。Pt基纳米酶在脓毒症模型中实现 superior ROS清除，归因于其纳米尺度的原子利用效率。

MOF衍生纳米酶（如多孔Fe-MIL-101晶体）将 robust POD样活性与内在孔隙率相结合。其晶体框架和模块化纳米结构允许高效药物封装和炎症响应释放，可调形态（如八面体晶体）和纳米级空腔增强治疗功效同时最小化脱靶毒性。

2.2 纳米酶的催化活性

纳米酶通过模拟天然酶的催化活性，在非肿瘤性疾病治疗中展现出 broad 应用潜力。其中，表现出CAT样、SOD样和POD样活性的纳米酶在调节氧化应激和调控免疫炎症反应中发挥 pivotal 作用。从根本上讲，这些酶活性依赖于可变价金属中心或纳米材料表面的缺陷位点介导的氧化还原反应，促进电子转移并实现对ROS水平的精确控制。

CAT样纳米酶通过催化H₂O₂歧化为水和氧气来减轻细胞内氧化应激，其催化功效源于过渡金属离子（如Fe、Mn、Ce、Co）在其纳米结构内的氧化还原循环。例如，Fe₃O₄ NPs可有效催化H₂O₂ disproportionation，在缺血性中风模型中 underpinned 显著的神经保护作用。Pt基纳米酶能够通过催化活性清除ROS，ZIF-8框架内的Pt活性位点有效催化H₂O₂分解产生氧气，抑制巨噬细胞炎症极化，改善类风湿性关节炎（RA）炎症。

SOD样纳米酶催化O₂^•?歧化为H₂O₂和O₂，作为ROS清除系统中的 primary defense。其催化活性通常依赖于可变价金属离子（如Mn、Cu、Ce）或缺陷结构（如氧空位），促进单电子转移反应。例如，氧化铈（CeO₂）NPs表现出双重SOD和CAT样活性，利用Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环和丰富氧空位高效消除O₂^•?，同时催化H₂O₂转化，建立级联抗氧化防御系统。锰基纳米酶（如Mn₃O₄）在帕金森病（PD）模型中显示 robust SOD样活性，其表面Mn²⁺/Mn³⁺氧化还原对介导单电子转移，使纳米酶能够穿越血脑屏障（BBB）并选择性清除黑质多巴胺能神经元中的O₂^•?，减轻氧化神经元损伤和神经炎症。

POD样纳米酶催化H₂O₂活化生成高反应性羟基自由基（·OH）或其他氧化物种，驱动底物分子氧化。该过程通常依赖于Fe或Mn的高价催化中心，产生反应性中间体如·OH或金属-oxo物种。例如，FeS₂纳米酶具有 robust POD样活性，用于炎症性肠病（IBD）治疗。表面Fe(II)位点与H₂O₂形成内轨配合物，促进电荷转移，降低H₂O₂均裂为·OH的能垒。这些自由基在酸性肠道微环境中选择性根除病原体，重塑肠道 microbiota 并 alleviating 炎症。钒基纳米酶整合增强的POD样活性，通过钒催化氧化还原循环与H₂O₂反应形成V过氧化物中间体，随后被TMB底物亲核攻击生成氧化TMB⁺物种，最终产生TMBox。

3 纳米酶在非肿瘤性疾病中的治疗机制

3.1 抗氧化活性

氧化应激在多种非肿瘤性疾病的 onset 和 progression 中起 pivotal 作用。纳米酶凭借其类天然抗氧化酶的 biomimetic 催化活性，成为调节 redox 稳态和减轻氧化应激相关病理损伤的有前途策略。通过精确调节ROS和 reactive nitrogen species（RNS）水平，纳米酶不仅直接清除自由基以 alleviating 氧化毒性，还通过结构工程和免疫调节增强抗氧化能力，从而有助于抗炎作用、组织保护和功能修复。

从根本上讲，纳米酶可高效催化ROS和RNS转化，将高毒性自由基（包括O₂^•?、H₂O₂、·OH和 peroxynitrite（ONOO^?）转化为危害较小或惰性物种，显著减少炎症微环境中氧化分子的积累。例如，Pt基纳米酶和超小Cu_5.4O纳米酶表现出 potent 自由基清除能力，有效减轻氧化组织损伤。具有双重SOD和CAT样催化活性的Pt纳米酶可实现级联反应，高效消除神经元内的ROS、·OH和ONOO^?，显著抑制α-突触核蛋白（α-syn）聚集和NF-κB通路激活，最终在PD模型中保护多巴胺能神经元。

纳米酶的抗氧化特性与其结构属性密切相关。通过定制参数如粒径、形态和表面化学（如配体功能化、电荷调控），纳米酶可实现增强在病变部位的积累和提高催化选择性。Janus型Fe₃O₄–MnO₂纳米酶采用不对称架构，空间分离功能模块以进行协同催化。Fe₃O₄域具有POD样活性，在炎症组织酸性微环境中催化H₂O₂转化为·OH以发挥抗菌作用，而MnO₂域表现出CAT样活性，在正常组织中分解H₂O₂为O₂以 alleviating 局部缺氧并抑制过度氧化反应。

除直接自由基清除外，纳米酶还可通过调节 redox 信号通路系统调控免疫炎症反应。例如，多孔CeO₂纳米酶在慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型中表现出 robust 抗氧化和免疫调节活性。该纳米酶利用可逆Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环和丰富表面氧空位维持SOD和CAT样活性，有效清除香烟烟雾暴露诱导的O₂^•?和H₂O₂。同时，它抑制NLRP3炎症小体激活以及IL-1β和IL-18表达，并下调NF-κB和MAPK通路。此外，CeO₂纳米酶激活Nrf2抗氧化通路，从而增强内源性抗氧化酶（包括HO-1和GPx）表达，建立协调的细胞内和 extracellular 抗氧化防御系统。

3.2 抗炎活性

纳米酶在炎症调节中的作用日益受到关注，其抗炎机制在三个主要层次上协同运作：信号通路调制、炎症介质直接抑制和细胞保护作用。这些机制共同建立了系统性抗炎网络。

首先，纳米酶减轻 excessive ROS，破坏氧化应激和炎症激活之间的正反馈循环，从而抑制关键促炎信号 cascade，最显著的是NF-κB和MAPK通路。例如，Fe₃O₄纳米酶抑制IκB激酶（IKK）复合物磷酸化，防止IκBα降解和NF-κB核转位，导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-1β的显著下调。在RA模型中，Fe₃O₄纳米酶利用其POD样活性降低关节内H₂O₂水平，从而从源头减轻炎症负担。同时，这些纳米酶抑制JNK和p38 MAPK磷酸化，导致炎症介质分泌减少60–80%。

其次，纳米酶直接干扰MAPK组分（JNK和p38）的磷酸化，减弱下游信号传导，从而减少促炎细胞因子的合成和释放。此外，纳米酶抑制炎症介质如NO、TNF-α和IL-6的产生，削弱免疫细胞趋化性并减少炎症微环境内的细胞因子梯度。

关键的是，纳米酶的ROS清除能力延伸至信号抑制之外的分子水平保护，保护细胞膜、蛋白质和DNA免受ROS诱导的 apoptosis 和 necrosis，从而维持组织微环境稳态。CeO₂纳米酶清除多种ROS，抑制MAPK和NF-κB信号通路，并减少促炎介质。Mn₃O₄纳米酶因其 exceptional ROS清除能力而显示出治疗和预防ROS介导的神经炎症的巨大潜力。Pt-Se杂化纳米酶表现出 potent 抗炎和软骨保护作用，通过清除ROS和抑制炎症介质表达，为炎症相关疾病提供 novel 治疗策略。

纳米酶在炎症过程中 orchestrate 多维干预，在信号水平调节促炎通路，同时对效应分子和细胞稳态发挥关键控制，从而为炎症相关疾病提供新颖和系统性治疗策略。

3.3 免疫调节效应

纳米酶因其独特、多方面的免疫调节能力在治疗非肿瘤性疾病方面日益受到认可。通过靶向递送、代谢干预和信号通路重编程，纳米酶在分子、细胞和组织尺度上影响系统性免疫重塑，主要表现于三个方面：

首先，在免疫细胞表型调节方面，纳米酶通过表面功能化实现精确靶向和干预。基于硫量子点（SQD）的纳米酶模拟SOD和CAT的级联催化，在疾病部位高效清除ROS，改善局部氧化应激。在骨髓炎模型中，这些纳米酶抑制破骨细胞中的促炎通路如HIF-1α和NF-κB，同时显著诱导巨噬细胞从促炎M1（CD86⁺）向抗炎M2（CD206⁺）表型极化，极化率超过65%。这种转变伴随着TNF-α和IL-6的下调以及抗炎细胞因子IL-10的上调，从而加速感染性骨缺损修复。

其次，在免疫稳态恢复方面，纳米酶通过代谢途径精确调节免疫细胞功能。例如，He等人开发的精氨酸代谢响应纳米酶调节NO生产和鸟氨酸途径，同时促进血管生成和胶原合成，同时抑制Th17细胞过度激活并增强调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制功能。该机制在动脉粥样硬化（AS）等慢性炎症性疾病中展现出治疗潜力，突出了纳米酶在T细胞代谢调节和免疫稳态恢复方面的前景。

最后，关于信号通路协同调节和组织修复促进，纳米酶凭借其多功能耦合特性，共同递送修复因子如血管内皮生长因子（VEGF），同时选择性抑制先天免疫通路（包括cGAS、STING）以抑制炎症 cascade。这些方法不仅抑制炎症介质产生，还直接刺激成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖和迁移，实现炎症 resolution 和组织再生的时空协调。其多靶点和动态响应特征在免疫失调相关疾病的精确和系统性干预中展现出巨大潜力。

纳米酶构建了一个 integrated 治疗网络，涵盖抗氧化防御、抗炎反应和组织修复，通过调节免疫细胞表型、重建免疫代谢平衡和调节免疫信号通路。与常规单靶点治疗相比，纳米酶为复杂非肿瘤性疾病的免疫治疗提供了新颖策略和理论基础，展示了广阔的临床转化潜力。

4 纳米酶在非肿瘤性疾病中的应用

4.1 心血管疾病

4.1.1 纳米酶基于治疗在AS中的应用

AS是一种典型的慢性和进行性心血管疾病，病理上以内皮功能障碍、脂质代谢失调和持续性炎症激活为特征。这些因素相互作用形成驱动疾病进展的恶性循环。纳米酶通过合理设计，可模拟抗氧化酶以清除ROS，同时通过表面修饰实现在细胞亚群水平的靶向递送。此外，其诊断和治疗功能的整合为AS的多维精确干预提供了新颖策略。

靶向递送是治疗功效的先决条件。例如，pep-CDs纳米酶修饰有CLIKKPF肽，可选择性结合泡沫细胞膜上暴露的磷脂酰丝氨酸，实现特异性定位于动脉粥样硬化斑块。类似方法包括利用硫酸葡聚糖（DS）靶向斑块内巨噬细胞和泡沫细胞的Cur/MOF@DS和HCN@DS纳米酶。CS–Lip/PB@Rap功能化 with 硫酸软骨素（CS），实现炎症巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）的双重识别。HA–CeO₂纳米酶利用透明质酸（HA）靶向巨噬细胞上的CD44受体，实现高效斑块特异性积累。

一旦定位，纳米酶有效消除ROS，破坏AS进展核心的氧化应激-炎症反馈循环。例如，基于普鲁士蓝（PB）的纳米酶PBNZ@PP–Man具有SOD和CAT样活性，显著降低斑块内ROS水平。PdH纳米酶（具有独特四足形态）在巨噬细胞中表现出强大的细胞内抗氧化能力。其他系统如Cur/MOF@DS、CS–Lip/PB@Rap和HA–CeO₂ NPs也经过验证能够清除过氧自由基和H₂O₂，减轻氧化应激诱导的细胞功能障碍和炎症。

通过减轻氧化应激，纳米酶同时调节炎症反应并抑制病变内的免疫激活。PBNZ@PP–Man修饰有P-selectin配体和甘露糖，靶向内皮细胞和巨噬细胞，减少白细胞募集和炎症细胞因子分泌，从而中断早期斑块形成。CS–Lip/PB@Rap进一步破坏巨噬细胞和VSMCs之间的促炎反馈，有效抑制病变内的慢性炎症。

除抗氧化和抗炎外，纳米酶可重编程巨噬细胞功能以促进斑块稳定和 regression。四足形PdH纳米酶诱导巨噬细胞自噬，促进受损细胞器和脂滴降解以维持细胞稳态。Cur/MOF@DS和CS–Lip/PB@Rap也显示诱导自噬并驱动巨噬细胞向抗炎M2表型极化。值得注意的是，Li的HCN@DS系统采用光声和光热成像引导的局部 mild 光热疗法触发自噬并促进胆固醇流出，从而减少泡沫细胞形成并直接逆转斑块内脂质积累。

此外，某些纳米酶阻碍脂质摄取以进一步阻止疾病进展。HA–CeO₂纳米酶抑制巨噬细胞对ox-LDL的吞噬，同时保持抗氧化活性，防止新泡沫细胞形成。类似地，HCN@DS纳米酶展示对脂质摄取的抑制效果，增强其对脂质代谢的调节影响。

重要的是，几种纳米酶整合了诊断功能，便于图像引导治疗。pep-CDs具有固有的深红色荧光发射和光声响应能力，实现斑块实时可视化。Cur/MOF@DS和HCN@DS分别表现出优异的磁共振成像和光声/光热成像（PAI/PTI）能力，支持AS的早期诊断、治疗监测和个性化治疗。

纳米酶通过五种协同机制（靶向递送、ROS清除、炎症调节、功能重编程和治疗诊断整合）构建了AS的全面治疗范式。通过系统重塑局部微环境，纳米酶有效中断AS发病机制，并在心血管治疗中展现出 substantial 前景。展望未来，具有刺激响应性、控制释放和多模态成像的智能纳米酶平台具有显著加速临床转化的潜力，为精准心血管医学的进步铺平道路。

4.1.2 纳米酶介导的心肌梗死（MI）后炎症调节

MI后的炎症反应是身体发起的 intrinsic 修复机制，但 excessive 或 prolonged 炎症可能导致继发性心肌损伤、不良心室重构和进行性心功能不全。因此，针对氧化应激-炎症级联的精确干预已成为MI后治疗管理的关键策略。纳米酶凭借其可调的多酶样催化活性、强大的抗氧化性能和良好的组织亲和力，已成为调节MI后炎症微环境的尖端工具。它们表现出多维调节能力，包括消除过量ROS、抑制促炎信号通路、免疫细胞表型重编程和促进心肌细胞存活，从而破坏ROS和炎症的恶性循环并重塑心脏修复微环境。

在氧化应激调节方面，纳米酶可模拟天然抗氧化酶（如SOD和CAT）催化级联反应，有效清除梗死组织中积累的ROS。例如，Xiang等人开发的双金属纳米酶Cu–TCPP–Mn采用MOF支架构建，协同调节Cu和Mn活性中心，有效歧化O₂^•?并随后分解H₂O₂，最终生成无害的H₂O和O₂。该系统实现了高达92%的ROS清除率。Cu–TCPP–Mn的仿生抗氧化机制显著减轻了局部心肌氧化损伤，为下游免疫调节奠定了稳定基础。

除ROS清除外，纳米酶在调节炎症信号和免疫细胞浸润中起 essential 作用。这些纳米平台抑制趋化因子表达并重塑巨噬细胞功能，从而减轻局部过度炎症反应。Cu–TCPP–Mn不仅消除ROS，还显著下调单核细胞趋化蛋白-1表达，减少梗死区域单核细胞浸润68%。同时，它增强巨噬细胞对坏死心肌细胞的吞噬作用，加速炎症 resolution 和组织清除。另一个代表系统Fe–Cur@TA采用协同三重机制抗炎：Fe³⁺核心催化ROS分解，姜黄素（Cur）抑制关键促炎通路如NF-κB，单宁酸（TA）修饰增强靶向和免疫抑制活性。该系统有效抑制炎症细胞因子释放和免疫细胞浸润，最终减少纤维化瘢痕形成。

纳米酶在巨噬细胞表型重编程中也展示出强大的调节潜力。Zhong等人设计的ALG–(ZIF-8)水凝胶系统作为“微环境响应”平台用于控制释放。藻酸盐基水凝胶形成稳定的局部递送基质，实现ZIF-8纳米酶在梗死区域的持续释放并维持一致的SOD/CAT活性。这导致TNF-α表达减少58%，并促进巨噬细胞向M2表型转变。此外，ZIF-8释放的Zn²⁺显著增强新生血管形成，增加血管密度2.1倍，并将心脏功能恢复至基线的82%。进一步推进这一概念，Chen团队设计了具有炎症微环境结构响应性的ZIF-8zyme系统。在酸性pH和 elevated ROS条件下，MOF结构经历加速降解，导致Zn²⁺释放增加3.5倍。这将M2极化效率提高2.8倍 compared with 对照组，抑制促炎细胞因子如IL-6达74%，并将心肌细胞存活率从41%提高至83%。

总体而言，纳米酶在调节MI后炎症方面展现出前所未有的治疗潜力，归因于其多维催化特性、响应释放机制和对免疫细胞表型的精确控制。在金属配位化学、载体工程和病理微环境传感进步的推动下，纳米酶正在推动心血管治疗向智能和基于精确的干预方向发展。

4.2 神经退行性疾病

4.2.1 纳米酶基于治疗用于阿尔茨海默病（AD）

AD是一种进行性神经退行性疾病，以认知能力下降为特征，病理上以细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块积累、细胞内由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结和广泛神经元丢失为标志。近年来，纳米酶——具有类酶催化活性的纳米材料——由于其多功能性、催化精确性和可调理化性质，在调节AD病理方面已成为一种变革性方法。它们的治疗影响已在AD的几个关键病理维度上实现。

在靶向Aβ病理方面，纳米酶已证明通过催化氧化和结构破坏的组合抑制聚集并促进纤维状Aβ disassembly。一个值得注意的例子包括Luo等人开发的基于钌（Ru）的纳米级MOF（Ru³⁺–NMOFs），其表现出POD模拟活性，并在Aβ富集区域催化过量H₂O₂分解生成·OH。这些反应性物种破坏Aβ肽之间的疏水相互作用，从而增强溶解度并促进原纤维解聚，效率提高高达67%。类似地，Ma团队设计的多功能平台KD8@N-MCNs整合了Aβ靶向肽、近红外（NIR）II触发光热模块和抗氧化纳米酶。 upon 照射，局部加热诱导β-片层丰富结构崩溃，而SOD/CAT样组分同时消除ROS，导致AD模型小鼠海马Aβ负荷减少52%。

Beyond 淀粉样蛋白调节，纳米酶还解决氧化应激和线粒体功能障碍，这些是神经退行性变的核心贡献者。通过模拟内源性抗氧化酶，纳米酶恢复 redox 平衡和线粒体完整性。例如，Wang团队设计的Cu_2–XSe–TPP纳米酶采用三苯基膦（TPP）配体用于在活化小胶质细胞内的线粒体靶向，它们协同清除ROS并将线粒体氧化应激减少78%，有效打破氧化应激和神经炎症之间的正反馈循环。Liu等人合成的Pd@PEG@Bor纳米酶表现出BBB渗透性并在脑实质内快速积累。这些纳米酶稳定细胞内钙稳态，将线粒体膜电位恢复至基线水平的89%，并显著增强神经元细胞活力，如在SH-SY5Y模型中所证明。

同样关键的是纳米酶重编程神经炎症微环境的能力。智能设计，如Neu–MOF/Fla纳米酶，整合了炎症响应架构和靶向活化小胶质细胞的肽， enabling 位点特异性作用。 upon NIR照射，这些系统同时释放一氧化碳（CO）和MOF基水解酶。CO抑制NLRP3炎症小体激活，而水解酶介导的促炎介质降解促进海马TNF-α水平显著下调（减少64%）并促进82%的小胶质细胞群体向抗炎M2表极化。Cu₂?_XSe–TPP纳米酶也证明通过线粒体ROS清除促进M1向M2小胶质细胞极化的能力，从而将Aβ吞噬作用增强45%并 reinforcing 神经保护反应。

此外，仿生策略与催化响应性的整合已将纳米酶的效用扩展到外周Aβ清除和治疗诊断应用。Ma的CuxO@EM–K纳米酶包裹有红细胞膜，不仅通过CD47表达实现免疫逃避，还选择性吸附血浆Aβ oligomers，将外周清除效率提高2.3倍并将蛋白 corona 形成减少至17%。在并行发展中，Zheng的Pd–Pt/MXene纳米酶结合催化和