新型喹唑啉-4(3H)-酮-三唑杂合物的设计合成与血管舒张活性研究：分子模拟与ADMET分析揭示其抗高血压潜力

本研究针对高血压治疗需求，开发了一系列新型喹唑啉-4(3H)-酮-三唑杂合物。通过点击化学高效合成化合物4a-e，经核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)表征。体外实验显示所有化合物在肾上腺素(EP, 10 μM)预收缩的大鼠主动脉环中均表现出优于维拉帕米的血管舒张活性。ADMET预测显示良好的药代动力学特性，分子对接与动力学模拟证实化合物4d与Cav1.1靶点结合稳定，具抗高血压治疗潜力。

　　

研究人员通过点击化学一锅法合成了一系列新型喹唑啉-4(3H)-酮-三唑杂合衍生物4a-e，该反应以N-烷基溴代喹唑啉-4(3H)-酮2a-b和末端炔烃3a-e为原料，具有产率高、反应时间短的优势。采用质子核磁共振(¹H NMR)、碳核磁共振(¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)等技术对化合物结构进行了确证。

体外血管舒张活性评价显示，所有化合物对肾上腺素(EP, 10 μM)预收缩的离体大鼠主动脉环均产生显著舒张作用，效果优于参照药物维拉帕米。吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)性质预测表明，该类化合物整体具有较好的药代动力学特征，但部分化合物可能存在致突变风险。

分子对接分析揭示，化合物与血管舒张活性相关的蛋白靶点间存在高结合亲和力，其中3-(10-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)癸基)喹唑啉-4(3H)-酮(4d)在活性位点的结合稳定性甚至超过维拉帕米。分子动力学模拟进一步证实，化合物4d可增强Cav1.1蛋白的稳定性，表现为较低的均方根偏差(RMSD)值和较小的波动幅度，凸显其作为高血压治疗创新候选药物的潜力。