KMO抑制剂RO 61-8048通过色氨酸-犬尿氨酸通路改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病机制研究

来自多机构的研究人员针对儿童肥胖引发的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）问题，开展了KMO抑制剂RO 61-8048通过调控犬尿氨酸（Kyn）通路治疗NAFLD的研究。结果表明，该抑制剂显著减轻肝脏脂肪变性、炎症和细胞凋亡，改善血脂指标并降低喹啉酸（QUIN）水平，揭示了SP3与KMO启动子的结合机制，为NAFLD治疗提供了新靶点。

　　

研究揭示，儿童肥胖导致的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为重大公共卫生问题，其特征包括肝脏脂肪堆积、炎症反应、肝细胞凋亡及潜在肝功能异常。犬尿氨酸单加氧酶（KMO）作为犬尿氨酸（Kyn）代谢通路的关键酶，与多种慢性疾病密切相关。本研究通过高脂饮食（HFD）联合果糖/蔗糖（55%:45%）喂养C57BL/6小鼠模拟体内脂肪变性，并利用游离脂肪酸（FFAs）处理AML12细胞开展体外机制探索。

实验结果表明，KMO抑制剂RO 61-8048显著改善HFD小鼠的肝脏脂肪变性、脂质空泡化和炎症细胞浸润，降低体重与肝脏重量，并优化血清指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及喹啉酸（QUIN）水平。该抑制剂同时抑制了炎症因子（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6）释放和肝细胞凋亡。双荧光素酶报告实验证实转录因子SP3可与KMO启动子结合。体外实验进一步验证RO 61-8048能减少AML12细胞脂滴积累、降低活性氧（ROS）水平并抑制凋亡。

综上，KMO抑制剂RO 61-8048通过色氨酸-犬尿氨酸通路改善NAFLD中的脂质代谢、炎症损伤与肝细胞凋亡，展现出潜在治疗价值。