缺乏5-HT2A受体的皮层神经元仍可发生迷幻药物诱导的神经可塑性——揭示前丘脑突触前机制拓宽治疗应用前景

本研究针对缺乏5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）的颗粒压后皮层（RSG）能否受益于迷幻药物治疗的关键问题，通过构建条件性基因敲除小鼠模型，结合电生理学和形态学分析，发现尽管RSG锥体细胞缺乏突触后5-HT2AR，但通过前背侧丘脑（AD）突触前5-HT2AR的激活，仍能实现迷幻药物诱导的持久突触增强。这一发现突破了现有理论框架，为阿尔茨海默病、创伤后应激障碍等疾病的治疗提供了新方向。

　　

经典迷幻药物在治疗重度抑郁症及相关精神疾病方面展现出巨大潜力，其疗效被认为源于对前额叶皮层神经元的持久神经可塑性作用，且这一过程需要突触后5-羟色胺2A受体（5-HT_2AR）的表达。然而，大脑中许多皮层区域（如颗粒压后皮层RSG）的锥体细胞并不表达5-HT_2AR，这些区域对记忆、空间定向、恐惧消退及想象未来等功能至关重要，且在阿尔茨海默病早期就会出现功能损伤。按照现有理论，这些缺乏5-HT_2AR的区域无法从迷幻药物治疗中获益，这极大限制了迷幻药物的应用范围。那么，迷幻药物能否增强这些缺乏5-HT_2AR的神经元的突触连接？回答这一问题对拓展迷幻药物治疗神经精神疾病的潜力具有重要意义。

为了回答这个问题，密歇根大学Omar J. Ahmed教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表了一项开创性研究。研究人员通过构建新型CRISPR-Cas9条件性基因敲除（cKO）小鼠品系，结合离体电生理记录、药理学、光遗传学、细胞形态学分析和单核/空间转录组学技术，系统地探究了迷幻药物对缺乏5-HT_2AR的压后皮层神经元的作用及其机制。

研究采用的主要技术方法包括：通过CRISPR-Cas9技术构建Htr2a条件性敲除（Htr2a^f/f）小鼠模型；利用膜片钳电生理技术记录神经元的突触活动和内在兴奋性；通过生物胞素标记和神经元重建分析树突棘密度；采用光遗传学技术特异性激活前背侧丘脑（AD）投射轴突；结合MERFISH和单核RNA测序技术分析Htr2a mRNA的表达分布。

研究结果首先通过转录组学分析确认，颗粒压后皮层（RSG）确实是整个新皮层中Htr2a表达最低的区域，特别是RSG特有的L2/3低阈值（LR）神经元几乎完全不表达Htr2a。与此形成鲜明对比的是前扣带皮层（ACC）L5神经元高表达Htr2a。

令人惊讶的是，研究人员发现单次给予5-HT_2AR偏好性迷幻药物25CN-NBOH后，尽管RSG L2/3 LR神经元缺乏5-HT_2AR，但仍表现出持续的自发兴奋性突触后电流（sEPSC）频率增加和树突棘密度增强。这种突触增强效应在2-20 mg/kg的所有测试剂量中都存在，且无性别差异。

为了探究这一现象的机制，研究人员分析了RSG LR神经元的长程兴奋性输入来源，发现前背侧丘脑（AD）强烈表达Htr2a，而背侧下托则几乎不表达。通过光遗传学结合药理学实验，他们证实AD轴突末梢表达功能性突触前5-HT_2AR，急性应用NBOH能够增强AD→RSG LR通路的突触传递。

最关键的证据来自条件性基因敲除实验。当特异性敲除AD丘脑神经元的Htr2a基因后，迷幻药物不再能够诱导RSG LR神经元的突触增强和树突棘形成，但对ACC L5 RS神经元的增强效应仍然存在。这明确证明了迷幻药物对RSG的神经可塑性作用依赖于AD丘脑突触前5-HT_2AR，而非突触后受体。

研究结论表明，迷幻药物能够通过激活突触前5-HT_2AR来增强缺乏该受体的皮层神经元的突触连接，这突破了现有理论框架。这一发现极大地扩展了迷幻药物的治疗应用范围，表明其可能通过增强前丘脑-压后皮层环路功能，为治疗阿尔茨海默病空间定向障碍、创伤后应激障碍恐惧记忆消退等提供新策略。研究创建的条件性基因敲除小鼠模型也为未来深入研究5-HT_2AR在特定脑区、细胞类型和细胞区室中的功能提供了重要工具。

这项研究不仅揭示了迷幻药物作用机制的新维度，也提醒我们需要谨慎评估迷幻药物对先前未预料到的神经环路的影响，为迷幻药物的精准临床应用奠定了重要理论基础。