人源GluD2受体作为配体门控离子通道的结构与功能机制解析

来自多机构的研究团队通过纯化人源GluD2蛋白，结合冷冻电镜和脂质双层记录技术，首次直接证实δ型谷氨酸受体（GluD）具有配体门控离子通道功能。研究发现GluD2可被D-丝氨酸和GABA激活，且生理温度下活性增强，其不对称激活机制及小脑共济失调突变诱导的漏电流现象为理解突触调控和疾病治疗提供了新框架。

　　

δ型离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors, iGluRs）即GluD家族，虽属于配体门控离子通道超家族，但其功能长期未明。尽管GluD在脑中广泛表达、参与突触组织调控且携带疾病相关突变，因其电流从未被直接观测到，其是否保留典型iGluR的通道功能一直存在争议。本研究通过纯化人源GluD2（hGluD2），利用冷冻电镜（cryoEM）和脂质双层记录技术，直接解析其结构与功能，首次明确GluD为受配体严格调控的离子通道。研究揭示hGluD2可被D-丝氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）激活，且在生理温度下活性显著增强。结构分析显示hGluD2的离子通道与蛤壳状配体结合域（LBD）直接偶联，并受氨基末端域（ATD）调控。配体结合通过不对称机制触发通道开放，而小脑共济失调相关点突变可重构受体结构并诱导漏电流。这些发现证实GluD具备配体门控离子通道的固有生物物理特性，为理解其细胞调控机制及开发靶向GluD2的治疗策略提供了关键理论基础。