核糖体与化学协同合成：嵌合喹啉的阻转异构及大环肽研究新策略

为解决基因编码肽化学复杂性不足的问题，来自国际团队的研究人员通过核糖体合成含N末端β/γ-酮酰胺的线性肽，利用Friedl?nder反应构建喹啉-肽杂合体及大环结构，实现了无需保护基的体外翻译后修饰，为开发类天然产物肽药物提供了新范式。

　　

化学合成与核糖体合成技术正共同推动阻转异构肽(atropisomeric peptides)和大环肽(macrocyclic peptides)的研发进程。最新研究表明，可通过核糖体途径合成携带反应性N末端β-酮酰胺(β-keto amide)或γ-酮酰胺(γ-keto amide)的线性肽，进而通过Friedl?nder反应生成嵌合喹啉(quinoline)的肽杂合体。该反应可形成稳定的双芳轴阻转异构体(biaryl atropisomeric axes)，并能在无保护条件下对体外翻译肽(in vitro-translated peptides)实施大环化，将喹啉药效团直接嵌入肽骨架。这一策略突破了传统基因编码肽的化学空间限制，为构建类天然产物复杂肽库提供了可编程化合成新范式。