COX17介导顺铂线粒体转运通过Myosin IIA结合调控细胞焦亡致耳蜗损伤的机制研究

本研究揭示顺铂通过铜伴侣蛋白COX17转运至耳蜗线粒体，与肌球蛋白IIA（Myosin IIA）结合后诱导线粒体分裂（Drp1磷酸化）及功能障碍（Mfn1/2、OPA1下调），激活mtROS-NLRP3通路引发细胞焦亡（pyroptosis），最终导致听力损伤。靶向抑制COX17或Myosin IIA可显著减轻顺铂耳毒性，为临床防治提供了新策略。

　　

Key findings

我们的研究结果表明，下调COX17可抑制顺铂在线粒体内的积累，从而提高细胞存活率并抑制细胞焦亡（pyroptosis）。顺铂经COX17转运进入线粒体后，与肌球蛋白IIA（Myosin IIA）结合，增强其表达，进而促进F-肌动蛋白（F-actin）和磷酸化动力相关蛋白1（p-DRP1^Ser616）的表达，同时抑制线粒体融合蛋白1（Mfn1）、线粒体融合蛋白2（Mfn2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）的表达。此外，我们证实了Myosin IIA与F-actin之间的相互作用。下调Myosin IIA或使用线粒体分裂抑制剂（如Mdivi-1）可减少线粒体活性氧（mtROS）释放并降低焦亡水平。体内实验证明，下调COX17或Myosin IIA可改善顺铂诱导的大鼠听力损失和耳蜗损伤。

Significance

这些发现为预防和治疗顺铂诱导的耳毒性提供了新的见解和潜在靶点。

Discussion

至少半数化疗患者可能在顺铂治疗后出现听力损失。尽管多项研究阐明了顺铂诱导耳毒性的多因素机制，但目前仍缺乏有效的缓解药物。现有证据表明，顺铂诱导的耳蜗损伤中存在活性氧（ROS）积累、线粒体损伤以及与经典焦亡通路相关的信号因子水平升高。