左右迷走神经在连接外周肾上腺素能信号与情境恐惧记忆中的作用机制研究

本研究探讨了迷走神经在肾上腺素增强情境恐惧记忆巩固中的关键作用。通过对比膈下双侧与颈单侧迷走神经切断术，发现单侧颈迷走神经切断会损害记忆，而外源性肾上腺素可逆转左侧切断的效应，提示迷走神经介导了外周肾上腺素能信号向脑的传递，为焦虑和PTSD等应激相关疾病提供了新的机制见解。

　　

当我们面临威胁时，身体会启动一套复杂的应激反应系统，释放肾上腺素等catecholamines（儿茶酚胺类物质）到血液中，引发心率加快、血管收缩等生理变化，帮助我们做好“战斗或逃跑”的准备。这些反应不仅对生存至关重要，还深刻影响我们对恐惧事件的记忆形成。然而，当这一系统过度激活时，可能导致焦虑、抑郁和创伤后应激障碍(PTSD)等疾病的发生。

肾上腺素在恐惧记忆调节中扮演关键角色，但由于其无法直接穿过血脑屏障，它主要通过外周机制发挥作用。目前存在两种主要假说：一是通过激活肝脏β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptors)增加血糖，为大脑提供能量；二是通过迷走神经将信号传递到脑干，进而影响杏仁核和海马体的神经递质释放。迷走神经作为最长的脑神经，连接着大脑与多个内脏器官，是沟通外周与中枢的重要桥梁。

为了厘清迷走神经在肾上腺素增强情境恐惧记忆中的作用，来自葡萄牙波尔图大学的研究团队在《Life Sciences》上发表了他们的最新研究成果。研究人员使用129 × 1/SvJ品系的雄性小鼠，通过精细的外科手术分别实施了双侧膈下迷走神经切断术(BS vagotomy)、右侧颈迷走神经切断术(RC vagotomy)和左侧颈迷走神经切断术(LC vagotomy)，并设置假手术组作为对照。术后恢复7天，小鼠接受恐惧条件反射训练，在 conditioning day（条件化日）接受3次足底电击，在context day（情境测试日）重新暴露于相同环境但不给予电击。研究人员记录了冻结行为(freezing behavior)、跳跃和发声反应，并通过反相高效液相色谱(HPLC)结合电化学检测分析了肾上腺和血浆中的catecholamines含量。

研究采用的主要技术方法包括：三种迷走神经切断手术模型（双侧膈下、右侧颈和左侧颈迷走神经切断），恐惧条件反射行为学范式评估记忆巩固，反相高效液相色谱(HPLC)与电化学检测联用定量catecholamines水平，以及统计学分析使用双因素ANOVA和事后检验。

3.1. 双侧膈下迷走神经切断不影响情境恐惧记忆

研究发现双侧膈下迷走神经切断术导致小鼠体重下降和胃重量/体重比值增加，表明手术成功且影响了消化功能。然而，在恐惧条件反射测试中，这些小鼠在条件化日和情境测试日的冻结行为与假手术组无显著差异， shock responsivity（电击反应性）也未见变化，表明膈下迷走神经切断并不影响情境恐惧记忆的形成和表达。

3.2. 单侧右或左颈迷走神经切断损害情境恐惧记忆

与膈下切断不同，单侧颈迷走神经切断（无论是左侧还是右侧）均导致小鼠体重下降，但胃重量/体重比值无变化。在行为测试中，虽然条件化日的冻结行为无组间差异，但在情境测试日，两个颈迷走神经切断组的冻结行为均显著低于假手术组，表明单侧颈迷走神经切断损害了情境恐惧记忆的巩固。

3.3. 迷走神经切断不影响肾上腺catecholamines含量

对肾上腺中catecholamines含量的分析显示，无论是双侧膈下迷走神经切断还是单侧颈迷走神经切断，其肾上腺素(epinephrine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)和多巴胺(dopamine)水平与假手术组均无统计学差异，表明迷走神经切断并不影响肾上腺的catecholamines合成和储存。

3.4. 外源性肾上腺素恢复左侧颈迷走神经切断小鼠的情境恐惧记忆

在左侧颈迷走神经切断的小鼠中，腹腔注射肾上腺素(0.1 mg/kg)显著增加了它们在情境测试日的冻结行为，恢复到与假手术组相当的水平。而在条件化日，肾上腺素的注射对冻结行为无即时影响，表明肾上腺素 specifically 逆转了由迷走神经切断导致的记忆巩固缺陷，而非影响记忆获取或表达过程。

3.5. 外源性肾上腺素升高血浆肾上腺素水平但降低肾上腺catecholamines含量

药代动力学分析显示，注射肾上腺素后，左侧颈迷走神经切断小鼠的血浆肾上腺素水平显著升高，而去甲肾上腺素、多巴胺、L-DOPA和DOPAC无变化。相反，肾上腺中的catecholamines含量普遍下降， likely due to negative feedback regulation（负反馈调节）抑制了内源性合成。

研究结论与讨论部分强调，迷走神经在介导外周肾上腺素能信号增强情境恐惧记忆过程中具有关键作用，且这种作用存在明显的解剖学特异性：单侧颈迷走神经切断损害记忆，而双侧膈下迷走神经切断无此效应。右侧迷走神经主要支配窦房结和胃后区，左侧则更多支配房室结和胃前区，这种功能 lateralization（功能偏侧化）可能解释为何左侧迷走神经切断后，外源性肾上腺素可通过右侧迷走神经的代偿而恢复记忆功能。

研究人员提出，应激诱导的catecholamines释放可能通过激活胸腔外周β-肾上腺素能受体（如心血管系统），升高收缩压，这些信号被主动脉弓等处的压力感受器(baroreceptors)感知，并通过迷走神经（主要是左侧）传递到脑干孤束核(NTS)，最终影响海马体(hippocampus)功能，促进情境恐惧记忆的巩固。这一 neurovisceral integration（神经-内脏整合）机制为理解身体状态如何影响大脑情绪记忆提供了新视角。

该研究不仅深化了对迷走神经功能偏侧化的认识，还为开发针对迷走神经的干预策略（如迷走神经刺激术）治疗PTSD、焦虑症等应激相关精神疾病提供了重要的理论依据和实验证据。未来研究可进一步探索不同迷走神经分支在特定行为范式中的功能差异，以及其与中枢特定神经环路的连接机制。