迷走神经侧向性差异调控情境恐惧记忆巩固的机制研究：肾上腺素外周信号传导的关键作用

本研究针对应激诱导的情境恐惧记忆巩固中迷走神经的作用机制不明确问题，通过三种迷走神经切断术模型结合恐惧条件范式，发现颈迷走神经切断会损害记忆巩固，而膈下迷走神经切断无影响。外源性肾上腺素可逆转左侧颈迷走神经切断导致的记忆缺陷，揭示了迷走神经通过传导外周β-肾上腺素能信号调控记忆巩固的新机制，为创伤后应激障碍(PTSD)的治疗提供了新靶点。

　　

当我们面临威胁时，身体会启动一套精妙的应激反应系统，释放肾上腺素等儿茶酚胺类物质，这些"战斗或逃跑"的化学信使不仅让心跳加速、肌肉紧绷，更会深刻影响大脑对恐惧记忆的处理。特别有趣的是，虽然肾上腺素本身无法穿过血脑屏障，但它却能显著增强情境恐惧记忆的巩固过程，这提示存在一条连接外周与中枢的神秘通信通道。科学家们将目光投向了迷走神经——这条最长的脑神经，如同一条高速信息公路，连接着大脑与胸腔、腹腔的主要器官，可能负责将身体感知的危机信号传递到大脑记忆中枢。

为了破解这个谜题，研究人员设计了一系列精巧的实验。他们采用129×1/SvJ品系雄性小鼠，分别实施三种迷走神经切断术：双侧膈下迷走神经切断、右侧颈迷走神经切断和左侧颈迷走神经切断，并设置假手术对照组。术后七天恢复期，通过恐惧条件反射范式评估动物的情境恐惧记忆，包括条件化训练日和情境测试日两个阶段。技术手段涵盖高效液相色谱电化学检测法测定儿茶酚胺含量，以及精细的行为学分析包括冻结行为、尖叫反应和跳跃反应的多参数评估。

3.1. 双侧膈下迷走神经切断不影响情境恐惧记忆

研究发现双侧膈下迷走神经切断术后小鼠出现体重下降和胃重量/体重比值增加，证实了手术的有效性。然而在行为学层面，条件化训练日和情境测试日的冻结行为均无显著差异，表明胃肠区域的迷走神经传入信号并非情境恐惧记忆巩固的必要通路。

3.2. 单侧右或左颈迷走神经切断降低情境恐惧记忆

与膈下迷走神经切断不同，单侧颈迷走神经切断（无论左右）均导致情境测试日冻结行为显著减少，而条件化训练日则无差异。这一发现揭示了颈迷走神经在记忆检索阶段的关键作用，且证明这种记忆损害与肾上腺儿茶酚胺含量变化无关。

3.3. 迷走神经切断不影响肾上腺儿茶酚胺含量

通过高效液相色谱分析证实，三种迷走神经切断术均未改变肾上腺内肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的含量，表明迷走神经对肾上腺髓质的儿茶酚胺合成与释放无直接调控作用。

3.4. 肾上腺素外周给药恢复单侧左颈迷走神经切断小鼠的情境恐惧记忆

在左侧颈迷走神经切断小鼠中，外源性肾上腺素（0.1 mg/kg，腹腔注射）显著增强了情境测试日的冻结行为，这一恢复效应提示完整的右侧颈迷走神经可能介导了肾上腺素的外周信号传导。

3.5. 肾上腺素外周给药增加单侧左颈迷走神经切断小鼠的血浆肾上腺素水平

药代动力学分析显示，外源性肾上腺素给药后血浆肾上腺素浓度显著升高，而肾上腺内的儿茶酚胺含量反而降低，符合负反馈调节机制。其他儿茶酚胺类物质如去甲肾上腺素、多巴胺及其代谢物均无显著变化。

本研究揭示了迷走神经在情境恐惧记忆巩固中具有明显的解剖学特异性和功能侧向性。颈迷走神经（而非膈下迷走神经）是介导外周肾上腺素信号影响记忆过程的关键通路，且左右两侧颈迷走神经在此过程中具有相似的功能重要性。外源性肾上腺素能够通过尚存的右侧迷走神经通路补偿左侧迷走神经切断导致的功能缺陷，这为理解应激相关记忆障碍的机制提供了新视角。

从机制层面看，肾上腺素可能通过激活胸腔外周器官（如心血管系统）的β-肾上腺素能受体，引起收缩压升高，这一机械信号被主动脉弓等处的压力感受器捕获后，通过迷走神经传入纤维传递至孤束核，进而影响海马和杏仁核等记忆相关脑区的活动，最终促进情境恐惧记忆的巩固。

该研究不仅深化了我们对"脑-体轴"在情绪记忆形成中作用的理解，更为创伤后应激障碍、焦虑症等应激相关精神疾病的治疗提供了新思路——针对迷走神经信号通路的干预可能成为未来治疗的重要方向。论文发表在《Life Sciences》期刊，为神经科学和精神医学领域的转化研究提供了重要的实验依据。