综述：癌症免疫治疗的内分泌效应

本文系统阐述免疫检查点抑制剂（iCPI）引发内分泌免疫相关不良事件（irAE）的机制与临床管理策略，涵盖甲状腺炎、垂体炎等多种内分泌病变，强调在保障抗癌治疗连续性前提下实现激素替代治疗的重要性。

　　

引言

免疫检查点抑制剂（iCPI）作为癌症治疗的核心免疫疗法，通过阻断CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）、PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）及其配体PD-L1等免疫检查点，解除对T细胞的抑制，增强其抗肿瘤免疫应答。尽管这类药物显著提升多种癌症患者的总生存期¹，但其对免疫调控通路的抑制也会导致T细胞对健康组织的攻击，引发免疫相关不良事件（irAE）。内分泌器官尤其易受累，常见病变包括甲状腺炎、垂体炎、肾上腺炎和胰岛素缺乏型糖尿病，亦有性腺功能减退、尿崩症及甲状旁腺功能异常的报道。

诊断与管理内分泌irAE面临多重挑战：非特异性症状的识别、生化结果的判读，以及垂体功能评估的特殊性（如孤立性ACTH缺乏与全垂体功能减退的区分）。严重垂体炎偶需大剂量糖皮质激素进行免疫抑制。值得注意的是，内分泌irAE多具有不可逆性，需终身激素替代。现行不良事件分级标准（CTCAE）对内分泌irAE适用性有限，因即便轻度异常也需立即干预。关键在于确保抗癌治疗不中断的前提下，及时识别症状、明确诊断并启动治疗。

病理生理机制

iCPI通过激活T细胞发挥作用。正常情况下，CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫检查点通路抑制T细胞过度活化，防止自身免疫损伤。iCPI阻断这些通路后，T细胞（包括肿瘤特异性T细胞）被解除抑制，其活化途径涉及CD28/B7共刺激信号、MHC-肽段-TCR复合物形成及细胞因子释放。被激活的T细胞通过穿孔素-颗粒酶途径、Fas/FasL介导的凋亡及炎症因子风暴攻击肿瘤细胞，但同样可能攻击表达相似抗原的内分泌组织。

甲状腺

甲状腺功能障碍是最常见的内分泌irAE，可表现为永久性甲减、甲亢或一过性甲状腺炎（特征为短暂甲状腺毒症后继发暂时性甲减）。抗PD-1单药治疗甲状腺异常发生率（7–39%）高于抗CTLA-4单药（3–23%），联合治疗时发生率近50%。既往甲状腺抗体阳性者风险更高。甲状腺超声可显示低回声伴血供增多，但病理活检非常规必需。甲亢期通常对症处理，甲减需终身左甲状腺素替代。

垂体

垂体炎多见于CTLA-4抑制剂（尤其伊匹木单抗），发生率1–25%，PD-1/PD-L1抑制剂较少见。临床表现包括头痛、视力障碍及疲乏，生化特征为ACTH、TSH、性激素等多项垂体激素缺乏。MRI可见垂体增大或异常强化。治疗需根据激素缺乏类型进行替代，严重病例需大剂量糖皮质激素抗炎。

肾上腺

原发性肾上腺功能不全发生率约1–5%，可由肾上腺炎或垂体ACTH缺乏导致。临床表现包括低钠血症、低血压和色素沉着。确诊需ACTH激发试验。治疗为终身糖皮质激素替代，应激时需增量。

代谢性内分泌疾病

胰岛素缺乏型糖尿病虽罕见（<1%），但起病急骤，常以酮症酸中毒为首发表现，与胰岛细胞抗体无关，需终身胰岛素治疗。亦有低钙血症、高钙血症等电解质紊乱报道，可能与甲状旁腺受累相关。

结论

随着新型iCPI药物应用，内分泌irAE发生率保持稳定。临床需建立多学科协作机制，依据最新指南实现快速诊断与规范治疗，在控制内分泌紊乱的同时保障抗癌疗效最大化。