NR3C1限制生命早期星形胶质细胞表观遗传炎症记忆的印迹

本研究聚焦星形胶质细胞在生命早期如何建立持久的炎症记忆这一关键问题，揭示了糖皮质激素受体NR3C1通过抑制促炎性顺式调控元件的染色质开放性，限制星形胶质细胞表观遗传编程的机制。该发现为神经炎症性疾病（如多发性硬化MS）的早期干预提供了潜在靶点。

　　

在神经科学领域，星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，早已超越其传统的支撑和营养功能，被日益认定为神经炎症的关键调控者。近年研究发现，星形胶质细胞能够保留先前免疫刺激经历的表观遗传记忆，这种记忆会显著改变其对后续挑战的长期反应。特别是在多发性硬化（MS）等疾病中，促炎细胞因子诱导的染色质重塑会放大星形胶质细胞的反应，加剧中枢神经系统病理损伤。然而，调控这一过程的具体机制，尤其是炎症记忆是否在发育早期获得，仍然悬而未解。

针对这一科学空白，Park等研究人员在《Nature Communications》上发表了突破性研究。他们通过对小鼠从胚胎期到出生后不同阶段的皮质星形胶质细胞进行纵向多组学分析，揭示了阶段特异性的转录和表观遗传程序，并鉴定出糖皮质激素受体NR3C1（也称为糖皮质激素受体）在这一过程中的核心调控作用。该研究不仅阐明了生命早期星形胶质细胞表观遗传炎症记忆的形成机制，更为理解神经炎症性疾病的发育起源提供了全新视角。

研究团队运用了多项前沿技术手段来支撑其科学发现。他们通过对特定发育时间点的星形胶质细胞进行条件性基因敲除，结合单核RNA测序（snRNA-seq）技术分析基因表达变化，并采用染色质可及性分析（如ATAC-seq）来评估表观遗传状态的改变。此外，研究还使用了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）这一经典的多发性硬化小鼠模型进行体内功能验证，通过免疫组化、流式细胞术等方法评估神经炎症程度、髓鞘脱失、胶质细胞激活和T细胞浸润等情况。

NR3C1缺失导致星形胶质细胞表观遗传程序改变

研究人员在星形胶质细胞中条件性敲除NR3C1后发现，尽管在基线状态下这些细胞表现正常，但染色质可及性分析显示，促炎性顺式调控元件在出生后17天就已提前开放，并且这种可及状态持续到成年期。这表明NR3C1在生命早期发挥着限制星形胶质细胞获得促炎性表观遗传记忆的关键作用。

NR3C1缺失加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎

当受到免疫挑战时，NR3C1缺失小鼠表现出更严重的EAE病理表型，包括加剧的脱髓鞘现象、升高的星形胶质细胞和小胶质细胞激活水平，以及增加的CD4⁺ T细胞浸润。这些发现直接将早期星形胶质细胞编程与后期中枢神经系统炎症 disorders 联系起来。

NR3C1缺陷星形胶质细胞显示免疫通路异常激活

单核RNA测序分析显示，在EAE高峰期，NR3C1缺陷的星形胶质细胞中与免疫通路相关的信号显著上调，包括II型干扰素、IL-2/STAT5和IL-6通路。重要的是，这些转录变化与活动性MS病变中的基因特征重叠，提示NR3C1缺失导致的CNS炎症加剧源于限制性机制的丧失。

NR3C1的调控作用具有发育阶段特异性

研究发现NR3C1对星形胶质细胞免疫记忆的抑制效应在生命早期具有生理相关性，因为在成年期灭活NR3C1无法重现持久的表观遗传和转录改变。这表明NR3C1特异性限制生命早期表观遗传驱动的星形胶质细胞促炎记忆的建立，而其他机制可能在生命后期发挥作用来控制星形胶质细胞炎症记忆。

研究结论与讨论部分强调，这项研究确定了NR3C1作为生命早期星形胶质细胞表观遗传炎症编程的关键调节因子，揭示了一个关键发育窗口期，在此期间星形胶质细胞获得持久的炎症潜力。更广泛地说，这些发现说明了胶质细胞如何将发育和环境信号整合到表观遗传状态中，从而塑造终生的CNS免疫和神经退行性 processes。

该研究的重要意义在于提出了若干关键科学问题：发育和环境因素（如围产期应激、感染或糖皮质激素暴露）如何与NR3C1依赖性通路相互作用来塑造星形胶质细胞炎症记忆？其具体机制是什么？鉴于糖皮质激素在临床上的广泛应用，一个重要问题是它们在特定发育时间窗的给药是否能够调节星形胶质细胞和其他细胞类型的长期反应性。更广泛地说，炎症记忆如何在不同细胞类型间协调以影响发育、生理和病理仍属未知。解决这些问题对于开发治疗性调节炎症记忆的方法至关重要。

这些发现与日益增多的证据相一致，表明星形胶质细胞在受到炎症刺激激活后，会形成长期表观遗传炎症记忆，改变其对后续激活的反应。在MS中，促炎细胞因子诱导的染色质重塑会放大星形胶质细胞反应并加剧CNS病理。类似地，表观遗传控制的星形胶质细胞免疫记忆会增强星形胶质细胞的促炎反应并促进小胶质细胞Aβ清除。这种炎症记忆由疾病相关基因CLEC16A（在MS中）和阿尔茨海默病（AD）相关等位基因APOE4控制。

Park等人的工作表明，补偿机制（如NR3C1驱动的机制）限制了星形胶质细胞中促炎记忆的获得。这些机制可能预防生命早期炎症的长期有害影响，否则可能促进成年期神经系统疾病的发展。例如，NR3C1依赖性机制可能预防由肠道微生物组的获取、发育期间肠道屏障通透性变化、或怀孕母亲或新生儿感染所触发的炎症记忆的建立。类似机制可能也在其他CNS和外周细胞类型中运作以限制炎症记忆的获得。

这项研究由哈佛医学院布莱根妇女医院Ann Romney神经疾病中心的Hong-Gyun Lee和Francisco J. Quintana领导完成，得到了美国国立卫生研究院（NIH）、国家多发性硬化症协会（NMSS）、美国癌症协会和国际进行性多发性硬化联盟等多个机构的资助。研究结果不仅为理解神经炎症性疾病的早期起源提供了机制性见解，更为开发针对特定发育时间窗的干预策略指明了方向。