合成大麻素结构变异与吸入给药途径对小鼠 cannabinoid 样效应、受体亲和力及生理药代动力学的比较研究

本研究通过整合行为学分析、受体结合实验与生理药代动力学（PBPK）模型，首次系统比较了4F-MDMB-BINACA、4F-MDMB-BICA和5F-MDMB-PICA三种合成大麻素受体激动剂（SCRAs）经吸入与腹腔注射给药后的cannabinoid“四联效应”（镇痛、低温、强直、运动抑制），揭示了其结构细微差异（吲唑/吲哚核心与氟烷基链长度）及给药途径对CB1受体亲和力（KD）、体内效价与脑分布风险的显著影响，为基于结构-活性关系（SAR）的预警策略提供关键数据支撑。

　　

Section snippets

Chemicals and reagents

甲基 2-(1-(4-氟丁基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酸酯（4F-MDMB-BINACA）、2-([1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-3?甲酰基]氨基)-3,3-二甲基丁酸酯（4F-MDMB-BICA）和甲基-2-([1-(5-氟戊基)吲哚-3?甲酰基]氨基)-3,3-二甲基丁酸酯（5F-MDMB-PICA）由公安部毒品分析与 Forensic Center 提供。吐温-80、甘油、1,2-丙二醇和乙醇购自国药集团化学试剂有限公司。CB₁、CB₂受体蛋白由江苏凯基生物技术股份有限公司制备。

“Tetrad effects” assessment

为评估三种合成大麻素经吸入和腹腔注射后的生理与行为效应，我们通过多剂量实验测量了甩尾镇痛、体温变化、水平杆强直及旷场运动活性。基于不同剂量给药后的效应值，绘制剂量对数-效应关系曲线并计算半数有效剂量（ED₅₀），以量化其cannabimimetic效价。

Discussion

本研究首次通过腹腔注射与吸入给药途径，对4F-MDMB-BINACA、4F-MDMB-BICA和5F-MDMB-PICA进行了综合药理学比较，包括CB₁/CB₂受体结合亲和力、四联效应生理指标及ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）预测数据。

Conclusions

研究明确了结构变异与给药途径对三种合成大麻素效价与风险的调控机制：腹腔注射时，5F-MDMB-PICA（吲哚-C5）与4F-MDMB-BINACA（吲唑-C4）效价高于4F-MDMB-BICA（吲哚-C4），且与CB₁亲和力一致；而吸入给药逆转了镇痛与低温效应的效价排序（5F-MDMB-PICA <4F-MDMB-BICA <4F-MDMB-BINACA），表明4F-MDMB-BICA通过吸入途径获得相对效价提升，抵消了其较低CB₁亲和力。ADMET预测提示5F-MDMB-PICA具有最高风险评分，其高脂溶性、长半衰期及显著脑蓄积特性警示其强成瘾与神经毒性潜力。