泛素化与靶向蛋白降解：从分子机制到临床转化的前沿突破

本期NSMB聚焦泛素化与蛋白降解领域，揭示了E3连接酶GID4通过PROTACs靶向临床重要底物的机制，报道了DUB抑制剂BLUEs和USP30抑制剂的功能，并探讨了TRIP12介导分支泛素链增强降解能力、非泛素依赖的蛋白酶体降解途径，以及非蛋白底物泛素化的免疫调控机制，为疾病治疗提供新策略。

　　

在细胞生命活动的精密调控网络中，泛素化修饰犹如一位无处不在的“分子指挥家”，通过为蛋白质贴上泛素标签，指挥其命运走向——或是被蛋白酶体降解，或是参与信号转导。近年来，科学家们发现泛素化不仅作用于蛋白质，还能修饰其他生物分子，这一发现拓展了人们对细胞调控复杂性的认知。然而，如何精确操控泛素化系统以治疗疾病，仍是生命科学领域的重大挑战。特别是在靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）领域，尽管分子胶和PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）技术已展现出巨大潜力，但可用于功能化的E3连接酶种类有限，且对非蛋白底物泛素化的生物学意义理解不足，制约了其临床应用。

针对这些问题，本期《Nature Structural & Molecular Biology》集结了多项前沿研究，从分子机制到临床转化多角度深入探索泛素化与蛋白降解的奥秘。这些研究不仅揭示了新的调控机制，更为开发下一代治疗策略提供了理论基础和实践工具。

研究人员主要采用结构生物学分析、生化功能验证、细胞模型构建、特异性抑制剂开发及机制研究等关键技术方法。部分研究利用定制化PROTAC分子探索E3连接酶的功能可塑性，并通过功能获得/缺失实验验证靶点机制；此外，还运用选择性小分子抑制剂剖析去泛素化酶（DUB）的生理功能及治疗潜力。

E3连接酶GID4的PROTAC功能化机制

Li, Bao, Sun, Ge等人的研究团队通过设计定制PROTAC分子，成功利用E3连接酶GID4靶向降解具有临床重要性的底物蛋白。他们发现GID4可通过特异性识别底物中的降解信号，进而被PROTAC分子招募至目标蛋白附近，形成三元复合物并引发泛素化-蛋白酶体降解过程。该工作不仅拓展了可用于TPD的E3连接酶工具箱，也为降解此前难以靶向的疾病相关蛋白提供了新路径。

DUB抑制剂调控免疫反应与细胞自噬

Chandler等人开发了一类名为BLUEs的选择性抑制剂，可有效抑制去泛素化酶复合物BRISC（BRCC36 isopeptidase complex）。实验表明，抑制BRISC能增强干扰素受体的降解性泛素化修饰，从而负向调控免疫反应，这为过度免疫激活相关疾病提供了潜在治疗策略。另一方面，Kazi团队聚焦于泛素特异性蛋白酶USP30，报道了一种新型USP30抑制剂，并阐明其通过抑制USP30去泛素化活性进而增强线粒体自噬（mitophagy）的分子机制。该发现不仅深化了对USP30功能的理解，也为开发针对其他USP家族DUB的选择性抑制剂提供了范式。

蛋白酶体降解机制的多样性与非泛素依赖途径

Maiwald等人的研究揭示了HECT型E3连接酶TRIP12可通过沉积分支型K29/K48多聚泛素链增强底物的降解效率，表明泛素链拓扑结构直接影响蛋白酶体的降解效能。而Arkinson团队则发现了一条不依赖泛素的蛋白酶体降解途径：NUB1与EAT10相互作用可诱导致病性泛素样修饰物FAT10处于非折叠状态，从而使FAT10化修饰的蛋白直接被蛋白酶体识别并降解，无需泛素或p97介导。这一发现突破了人们对蛋白酶体降解“泛素依赖”的传统认知。

非蛋白底物泛素化与病原体-宿主相互作用

Naydenova, Boyle, Pathe等人报道了宿主E3连接酶RNF213可催化脂多糖（LIPopolysaccharide, LPS）的泛素化修饰，从而激活抗菌免疫应答。而志贺氏菌（Shigella flexneri）则通过分泌效应蛋白IpaH1.4劫持宿主泛素化系统，反向降解RNF213及LUBAC等防御蛋白，以此逃逸免疫清除。该研究揭示了病原菌与宿主在泛素化层面的“分子军备竞赛”，为抗感染治疗提供新视角。

TRIM37E3连接酶在疾病发生中的作用机制

两项背靠背研究共同探讨了TRIM37（一种涉及Mulibrey侏儒症与肿瘤的E3连接酶）如何靶向非中心体微管组织中心。Yeow等人发现，当中心体蛋白形成介观尺度聚集时，可激活TRIM37的催化功能；而Bellaich, Brambla, Xu团队则证明TRIM37通过寡聚化降解异常的中心蛋白（centrobin）凝聚体，维持细胞分裂 fidelity。这些发现为理解TRIM37相关疾病的发病机制提供了统一的分子框架。

本研究多项突破性成果系统阐释了泛素化在蛋白降解、免疫调控、细胞器质量控制和宿主-病原体相互作用中的核心作用，不仅深化了对泛素系统“书写-擦除-解读”分子语法的理解，也推动了TPD领域向更精准、更高效的治疗策略发展。从新型E3连接酶的发掘到DUB抑制剂的开发，从非泛素依赖的降解机制到非蛋白底物的修饰探索，这些研究为肿瘤、自身免疫病、感染性疾病及遗传性疾病提供了新的干预思路。未来，随着对泛素系统调控网络的进一步揭示，更多基于泛素化的治疗手段有望从实验室走向临床，最终造福人类健康。