老年群体睡眠质量与衰弱关联机制揭示：肠道菌群-丙酮酸代谢轴的关键作用

本研究针对老年群体中睡眠质量与衰弱综合征的关联机制尚不明确的问题，通过整合肠道宏基因组与血浆代谢组学分析，发现睡眠质量差异与特定微生物群落结构及功能改变显著相关，并构建肠道微生物睡眠质量指数（GMSI）。研究揭示丙酮酸代谢通路（如PWY0-845）和Faecalibacterium prausnitzii等菌群通过调节丙酮酸水平介导睡眠质量对衰弱的影响，为靶向菌群-代谢轴干预老年健康衰退提供了新视角。

　　

随着全球老龄化进程加速，老年健康问题日益受到关注。在诸多影响老年健康的因素中，睡眠质量下降和衰弱综合征（Frailty）的关联已成为研究热点。流行病学调查显示，60岁以上老年人中睡眠障碍患病率高达17%-49.7%，而衰弱综合征作为一种表现为生理功能累积性下降的老年综合征，与睡眠质量差存在显著正相关。然而，这种关联背后的生物学机制至今尚未明确。近年来，肠道微生物组作为连接环境因素与宿主健康的重要桥梁，其与睡眠调节和衰老过程的关联初现端倪，但缺乏大规模多组学研究的系统验证。

针对这一科学空白，由复旦大学、上海交通大学医学院、中南大学和浙江大学等机构研究人员组成的团队，在《Cell Reports》上发表了针对1,225名62-96岁老年人群的横断面研究。研究团队整合了肠道宏基因组测序、血浆靶向代谢组学分析和临床表型数据，通过多组学整合分析策略，深入探索了肠道微生物组及其代谢功能在睡眠质量与衰弱关联中的潜在作用机制。

研究采用的主要技术方法包括：基于 Pittsburgh 睡眠质量指数（PSQI）的睡眠质量评估；基于33项健康缺陷指标构建的衰弱指数（FI）计算；粪便样本的宏基因组测序（Illumina NovaSeq 6000平台）及生物信息学分析（MetaPhlAn 3.0和HUMAnN 3.0流程）；血浆代谢物检测（UPLC-MS/MS技术）；以及统计建模（包括线性判别分析LEfSe、偏最小二乘判别分析PLS-DA和中介效应分析等）。研究对象来自如皋纵向衰老研究（RLAS）队列，并设置了两个验证队列（包括589名老年人和39名年轻男性）以验证主要发现。

研究结果

Characteristics of the study participants

研究人群平均年龄78.2岁，46.4%为男性。515名（42.0%）参与者被判定为睡眠质量差（PSQI>5）。与睡眠质量良好者相比，睡眠质量差者女性比例更高、教育水平较低、心血管代谢药物使用率更高，且在日常生活活动能力（ADL）、握力、认知功能和抑郁症状等方面表现较差，衰弱指数显著更高（p<0.001）。

Gut microbial features closely related to sleep quality

虽然α多样性指数未见显著组间差异，但整体微生物物种结构（β多样性）在睡眠质量差异组间呈现显著分离（PERMANOVA, p=0.01）。LEfSe分析鉴定出14个物种和9个属与睡眠质量相关，其中睡眠质量良好组富集Roseburia faecis、Faecalibacterium prausnitzii和Prevotella copri等短链脂肪酸（SCFA）生产者，而睡眠质量差组富集Erysipelotoclostridium ramosum等潜在致病菌。调整混淆因素后，F. prausnitzii和P. copri仍与良好睡眠正相关，而E. ramosum与睡眠质量负相关。基于这些物种构建的肠道微生物睡眠质量指数（GMSI）在睡眠良好组中显著较高，且与衰弱、认知障碍和日常活动能力受损等表型呈负相关。

Microbiome associations with sleep dimensions

睡眠时长、睡眠效率和入睡延迟是PSQI总分的主要贡献因子。大多数睡眠相关微生物特征与这些子维度显著相关，但与睡眠药物使用无关。在验证队列中，睡眠时长与GMSI呈正相关（Spearman r=0.24, p=0.01）。此外，睡眠时间模式分析发现，早睡早起和晚睡早起者GMSI更高，而睡眠时间中点延后者GMSI显著降低，提示睡眠节律与微生物组成存在关联。

Gut microbial functional potentials related to sleep quality

代谢组学分析显示，睡眠质量差异组间血浆代谢物谱可被显著区分（PLS-DA, p=0.01）。85种代谢物的VIP>1，其中丙酮酸（pyruvic acid）与睡眠质量差正相关，而去氧胆酸（deoxycholic acid）与良好睡眠相关。通路富集分析提示丙酮酸代谢是最显著的睡眠相关代谢通路（p<0.001）。宏基因组功能分析进一步识别出44条睡眠相关微生物通路，其中三条关键通路（PYRIDOXSYN-PWY、PWY0-845和PWY-6892）均涉及丙酮酸转化为5'-磷酸吡哆醛（PLP）的代谢过程，且这些通路的富集程度与睡眠质量负相关。值得注意的是，F. prausnitzii是催化这一过程的关键酶DXS（1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate synthase）的最主要贡献菌种。

Sleep and sleep-quality-related microbial features in relation to frailty

睡眠质量及多个子维度评分与衰弱指数呈显著正相关。F. prausnitzii相对丰度与衰弱程度负相关，而丙酮酸水平与衰弱正相关。中介分析表明，GMSI、PWY0-845通路和丙酮酸分别介导了睡眠质量与衰弱关联的10.4%、4.1%和3.9%。在验证队列中，GMSI对睡眠-衰弱关联的中介效应亦呈边缘显著（p=0.07），支持了肠道微生物组在其中的机制性作用。

讨论与结论

本研究通过多组学整合分析，首次系统揭示了肠道微生物组及其代谢功能在老年人睡眠质量与衰弱关联中的关键作用。研究发现，睡眠质量差者呈现益生菌减少（如F. prausnitzii）和条件致病菌增加的微生物生态失衡，且这种改变与丙酮酸代谢通路异常密切相关。其中，F. prausnitzii作为产生短链脂肪酸的重要益生菌，不仅与睡眠质量正相关，还通过调节丙酮酸代谢过程影响衰弱发展。研究构建的GMSI指数为评估睡眠相关微生物特征提供了量化工具，而丙酮酸代谢通路的识别则为未来干预提供了潜在靶点。

这些发现深化了对"肠道-脑-肌肉"轴在老年健康中作用的理解，提示通过调节肠道菌群-丙酮酸代谢轴可能改善睡眠相关健康衰退。然而，研究的横断面设计限制了因果推断的建立，睡眠评估主要依赖主观量表也存在一定局限性。未来需要前瞻性队列研究和菌群干预实验验证这些发现，并探索针对微生物-代谢轴的精准干预策略，为延缓老年衰弱提供新思路。