脆性X综合征中丘脑爆发式放电受损揭示感觉门控机制紊乱

本刊推荐：为解决脆性X综合征（FX）模型感觉处理异常机制问题，研究人员开展丘脑外侧膝状体（LGN）神经元放电模式研究。通过体内外电生理技术发现FX小鼠LGN神经元爆发式放电（burst firing）频率降低、低阈值 spikes（LTS）电压依赖性超极化，导致Ca2+电流减小和感觉信息门控功能受损。该研究为自闭症谱系障碍（ASD）的感知异常提供了神经机制新见解。

　　

在复杂多变的感官环境中，动物需要从背景中分离出任务相关特征以指导行为，避免被无关信息淹没。这种动态的信息筛选能力依赖于丘脑对感觉信息向大脑皮层传递的精密调控。然而，自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）患者普遍存在感觉处理异常，表现为在嘈杂环境中难以关注相关刺激、对普通刺激过度敏感，以及注意力转换困难。这些异常并非源于低层次感觉阈值的变化，而是与高阶信息处理障碍相关。

脆性X综合征（fragile X syndrome, FX）作为ASD的一种常见单基因模型，为研究感觉处理异常的神经机制提供了重要窗口。丘脑神经元通过两种放电模式——爆发式（burst）和紧张式（tonic）放电——动态门控感觉信息传递。爆发式放电由T型钙通道介导的低阈值spike（low-threshold spike, LTS）触发，被认为在标记新颖刺激和紧急信号中起关键作用；而紧张式放电则负责忠实传递外周信号。本研究通过整合在体多电极记录和离体膜片钳技术，系统探究了FX模型中小鼠丘脑外侧膝状体（lateral geniculate nucleus, LGN）神经元的放电模式异常及其离子通道机制。

研究人员主要采用以下关键技术方法：使用Neuropixels 1.0探针对清醒小鼠LGN进行高通量单单位记录；通过电流钳和电压钳技术分析离体脑片中LGN神经元的电生理特性；采用药理学方法（TTX、Ni²⁺、ethosuximide）特异性阻断钠通道和T型钙通道；使用C57/BL6J和Fmr1 KO（FX）小鼠模型进行基因型对比。

Firing patterns in the LGN of awake WT and FX mice

在体记录显示：WT神经元在自发和视觉诱发活动中均表现出典型的爆发式放电，而FX神经元主要呈现紧张式放电模式。FX神经元的爆发事件频率显著降低（自发活动：WT 0.16±0.25 bursts/s vs FX 0.01±0.03 bursts/s），且即使发生爆发，其包含的动作电位数量也较少（WT 2.94±1.02 spikes/burst vs FX 2.46±0.81 spikes/burst）。这种差异不能由基线放电率或运动状态差异解释。

Deviations from Poisson statistics in WT and FX LGN populations

ISI分布分析表明：WT神经元在1-4 ms间隔内的放电概率高于泊松预期（爆发权重=1.87），而FX神经元则低于泊松预期（爆发权重=0.47）。T型通道阻断剂ethosuximide可显著抑制WT神经元的爆发活动，但对FX神经元无影响，提示FX中T型通道功能固有缺陷。

Thalamic neurons preferentially fire in tonic mode in FX

离体电流钳记录发现：FX神经元对去极化电流注入表现出超兴奋性，输入-输出曲线斜率显著大于WT（FX: 0.15±0.02 Hz/pA vs WT: 0.06±0.02 Hz/pA）。在接近静息电位（-60 mV）时，WT神经元对短暂电流刺激产生爆发式放电，而FX神经元则呈现紧张式放电并随刺激持续时间增加放电频率。

LTS generation is hyperpolarized in FX thalamic neurons

TTX隔离的LTS记录显示：FX神经元LTS的电压依赖性发生超极化偏移。在-60 mV时WT神经元可产生明显LTS（13.7±7.32 mV），而FX神经元仅能在-70 mV诱发LTS（12.6±3.8 mV）。超极化后反弹LTS的激活中点电位在FX神经元中显著超极化（WT: -70.5±0.5 mV vs FX: -75.3±0.9 mV）。Ni²⁺处理证实LTS由T型钙通道介导。

研究结论表明：FX综合征中丘脑爆发式放电的受损源于T型钙通道功能异常导致的LTS电压依赖性超极化。这种机制性改变使丘脑神经元在静息电位附近难以切换至爆发模式，破坏了感觉信息门控的动态平衡。讨论部分进一步指出，该发现为ASD的感觉处理异常提供了亚皮层机制解释，提示恢复T型通道功能可能成为治疗策略。同时强调，除了离子通道本身异常，视网膜输入和皮质丘脑反馈网络的改变也可能共同导致FX中丘脑放电模式的紊乱。

本研究首次在FX模型中建立了从离子通道功能到神经元放电模式、再到感觉处理行为的完整病理机制链条，不仅深化了对ASD神经基础的理解，也为靶向调节丘脑门控功能的治疗策略提供了理论依据。论文发表于《Cell Reports》，为神经发育障碍领域的研究提供了重要范例。