基于大规模多族裔基因组数据库揭示遗传性嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征（PPGLs）致病基因携带者的全球流行率差异

本研究通过分析gnomAD v4.1数据库中807,162名无关个体的测序数据，首次系统评估了全球多族裔人群11个PPGLs相关基因（FH、NF1、RET、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、TMEM127、VHL、MAX）的致病/可能致病（P/LP）及预测有害变异携带率。结果显示SDHA携带率最高（158.83/10万），且不同族裔间存在显著差异，例如中东人群未检出SDHB/SDHC/TMEM127变异。该研究揭示了临床队列未充分捕捉的遗传风险差异，对PPGLs的精准防控具有重要启示。

　　

通过分析全球多族裔基因组数据库（gnomAD v4.1）中807,162名无关个体的测序数据，研究人员系统评估了遗传性嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征（PPGLs）相关11个基因的致病载体全球流行率。这些基因包括FH、NF1、RET、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、TMEM127、VHL和MAX。通过整合ClinVar数据库中的致病/可能致病变异（P/LP），并结合功能缺失注释及剪接预测in silico工具筛选的预测有害变异，研究团队计算了符合条件变异的等位基因频率总和。

结果显示：当聚合ClinVar P/LP变异与预测有害变异时，SDHA的携带率最高（158.83/10万人），其次为NF1（93.66/10万人）和FH（72.23/10万人），而VHL和MAX的携带率最低。不同 ancestry 群体间存在显著差异，特定变异在特定人群中富集（例如SDHC p.Tyr126^Cys 在非芬兰欧洲人中；FH c.556-4A>G 在东亚人群中）。中东人群未检出SDHB、SDHC和TMEM127的ClinVar P/LP或预测有害变异携带者；德系犹太人群未发现SDHAF2和SDHC变异；芬兰人群未检出SDHAF2和TMEM127变异。预测有害变异显著提高了SDHAF2、SDHD和TMEM127的携带率估计值。

该研究强调了PPGL相关突变携带率在基因和族裔间的差异性，其发现揭示了临床队列可能未完全捕捉的遗传风险潜在差异。