2023年南半球流感疫苗对门诊流感样病例保护效果的多国测试阴性设计研究

为评估季节性流感疫苗在真实世界的保护效果，研究人员开展了一项多国测试阴性设计研究，分析2023年南半球流感疫苗对门诊ILI的防护效力。结果显示疫苗对任何流感病毒的整体有效性(VE)达68%(95%CI:57-76%)，且对A(H1N1)pdm09、A(H3N2)和B型流感均表现出显著保护效果，为流感疫苗策略优化提供了重要实证依据。

　　

随着流感病毒持续变异和季节性流行，准确评估流感疫苗的保护效果成为公共卫生领域的重要课题。传统疫苗效力研究多局限于单一国家或地区，难以反映不同地域、疫苗品种和流行毒株条件下的真实保护水平。此外，关于疫苗免疫持久性的研究仍显不足，特别是对特殊人群（如儿童、老年人和基础疾病患者）的保护效果缺乏多国联合实证数据。

为解决这些问题，由美国疾病控制与预防中心、澳大利亚阿德莱德大学、南非国家传染病研究所和泰国卫生部等机构联合开展的多国研究，于《Open Forum Infectious Diseases》发表了2023年南半球流感疫苗对门诊流感样病例保护效果的重要成果。该研究通过标准化监测系统和实验室检测方法，首次在南半球三大洲同步评估疫苗有效性，为全球流感防控策略提供了关键证据。

研究采用多国测试阴性设计(TND)，整合澳大利亚哨点实践研究网络(ASPREN)、南非病毒观察哨点系统和泰国门诊监测系统的流行病学数据。研究对象为2023年1-11月期间就诊的≥1岁ILI患者，均接受RT-PCR流感病毒检测。通过医疗记录、免疫注册库或自报告获取疫苗接种信息，定义接种组为症状发生前≥14天接种疫苗者。采用多水平混合逻辑回归模型计算疫苗有效性(VE)，调整年龄、性别、基础疾病和症状发生周数等混杂因素，并通过随机效应meta分析合并三国数据。

主要研究结果如下：

一、研究人群特征

最终纳入2,469例ILI患者，其中流感检测阳性966例(39%)，阴性1,503例(61%)。流感A型占78%(750/966)，以A(H3N2)(49%)和A(H1N1)pdm09(27%)为主；B型占22%。三国流行毒株分布差异显著：澳大利亚以A(H1N1)pdm09为主(76%)，南非几乎全部为A(H3N2)(97%)，泰国则呈现A(H1N1)pdm09(46%)与A(H3N2)(52%)共同流行。

二、总体疫苗有效性

接种率在病例组为8%(72/966)，对照组为29%(439/1,503)。三国合并VE对抗任何流感病毒引起的ILI为68%(95%CI:57-76%)，其中澳大利亚67.9%、南非73.8%、泰国58.0%，异质性极低(I2<1%)支持数据合并。

三、分病毒型别有效性

对流感A型整体保护效果为63%(49-73%)，其中A(H1N1)pdm09为62%(39-76%)，A(H3N2)为60%(38-75%)。对B型流感保护效果尤为显著，VE达76%(59-86%)。

四、年龄分层分析

儿童组保护效果突出：1-4岁VE达97.3%(78-99.7%)，5-17岁为76.4%(55-87.6%)。成人组中18-34岁保护效果最佳(77.5%)，35-64岁降至45%，≥65岁为61.4%但置信区间较宽(-2.2-85.4%)。

五、基础疾病人群保护

合并基础疾病患者中，VE降至59%(36-74%)，其中对A(H1N1)pdm09为53%(4-77%)，对A(H3N2)为50%(-7-77%)，对B型为60%(11-82%)。分年龄看，1-4岁患儿保护效果仍达95%，但35-64岁成人仅31%(-33-64%)。

六、免疫持久性评估

疫苗保护效果随接种时间推移明显衰减：接种14-44天时VE为82%(63-91%)，45-89天为69%(52-80%)，90-119天为74%(52-86%)，120-149天降至42%(-9-69%)，≥150天仅43%(-22-73%)。这种衰减模式在18-64岁成人中最显著，儿童组衰减较缓但样本量有限，老年人因缺乏接种>90天数据难以评估。

研究结论与讨论表明，2023年南半球流感疫苗对门诊ILI具有显著保护作用，整体有效性达68%，且对A(H3N2)、A(H1N1)pdm09和B型流感均保持较好防护效果。该研究首次在南半球多国证实疫苗保护效果存在时间衰减现象，接种150天后保护率下降约40个百分点，这对疫苗接种时机选择具有重要指导意义。

特别值得注意的是，疫苗在儿童中的优异表现(1-4岁VE达97%)与老年人、基础疾病患者保护效果下降形成鲜明对比，提示免疫衰老和基础疾病可能影响疫苗应答。尽管三国在疫苗品种（澳大利亚仅用四价疫苗，其他国家含三价/四价）、目标人群（澳大利亚对老年人使用佐剂疫苗）和接种率（澳大利亚43% vs 南非4%）存在差异，但VE估计值高度一致，证明南半球疫苗配方在不同环境下具有稳健保护效果。

本研究也存在一定局限性：部分亚组样本量不足（如仅1例接种疫苗的1-4岁病例）；无法按病毒进化枝分析保护效果；缺失数据可能引入偏倚（澳大利亚16%数据缺失）；未收集既往接种史信息，无法评估重复接种对效果的影响。

尽管如此，该研究通过多国合作实现了样本量和地理多样性的突破，为南半球流感疫苗政策提供了最高级别的证据支持。结果与北半球2023-24年流感季的中期VE估计高度吻合，证实A/Darwin/9/2021(H3N2-like)和B/Austria/1359417/2021(B/Victoria lineage)等疫苗组分连续使用仍能维持良好保护效果。这些发现强调继续开展跨国合作监测的重要性，为世界卫生组织每年疫苗组分推荐和各国免疫策略制定提供了关键科学依据。