智利婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）预防策略的成本效益分析：母体疫苗接种与单克隆抗体联合应用的卫生经济学评价

本综述基于模型研究，深入探讨了在智利利用母体呼吸道合胞病毒预融合F蛋白（RSVpreF）疫苗与单克隆抗体尼塞韦单抗（Nirsevimab）互补策略，相较于单独使用尼塞韦单抗，预防婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）所致下呼吸道感染（LRTI）的成本效益。研究结果表明，联合策略（MV+N）能更有效地减少重症住院病例，并实现显著的成本节约（节省2840万美元），是更具资源效率的优选方案，为公共卫生决策提供了关键经济学证据。

　　

1 引言

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV）是智利儿童下呼吸道感染（Lower Respiratory Tract Illness, LRTI）的一个主要致病因素，其疾病负担持续加重，重症结局最常发生于年幼婴儿和早产婴儿。尽管短效单克隆抗体帕利珠单抗（Palivizumab）自2019年起被推荐用于极少数最高风险的婴儿，但由于其高昂的成本和需要多次给药才能实现整个流行季的保护，其应用十分有限。

为快速减轻RSV对智利呼吸道疾病负担的影响，一种新型、单剂给药的单克隆抗体尼塞韦单抗（Nirsevimab）于2023年被智利免疫接种战略咨询委员会（CAVEI）推荐，用于即将进入第一个RSV流行季的婴儿以及处于第二个RSV流行季的高风险婴儿。2024年4月，智利卫生部（MoH）在2024年冬季运动之前加速了尼塞韦单抗的采购。

另一种预防婴儿RSV-LRTI的新型干预措施是二价稳定预融合F亚单位疫苗（RSVpreF）。其III期MATISSE（MATernal Immunization Study for Safety and Efficacy）试验表明，通过母体接种可为婴儿提供保护，该疫苗近期已在智利获批使用。鉴于RSVpreF和尼塞韦单抗的目标人群不同，两种干预措施有可能同时在智利可用，并以互补的方式使用，即对未获得母体RSVpreF保护的婴儿施用尼塞韦单抗。因此，本研究通过建模评估了包括母体RSVpreF接种与互补性使用尼塞韦单抗在内的假设策略，在智利婴儿中预防RSV-LRTI的成本效益。

2 患者与方法

2.1 模型描述

研究开发了一个基于人群、多队列的马尔可夫模型，用以描述从出生到1岁龄的RSV-LRTI临床结局和经济成本、RSV-LRTI相关过早死亡的终身后果（即生命年损失和生产力损失），以及孕期母体接种RSVpreF或出生后接种尼塞韦单抗对婴儿结局和成本的预期影响。

模型人群包含12个滚动出生的月队列，每个队列按出生时的孕周（wGA）进行表征。婴儿被认为通过母体疫苗接种或接受尼塞韦单抗而获得针对RSV-LRTI的保护，或者仍然未受保护。干预措施的摄取率可按月指定；对于在RSV流行季外出生的婴儿，尼塞韦单抗的摄取可假定延迟至下一个RSV流行季开始。

针对每种策略，根据年龄、出生wGA、疾病/死亡率、母亲疫苗接种状态和婴儿免疫状态，按月预测模型人群的临床结局和经济成本。临床结局包括需要医疗照护的RSV-LRTI病例（按护理场所分层：医院或急诊室）以及与需要住院治疗的RSV-LRTI相关的死亡。RSV-LRTI和非RSV-LRTI原因的死亡风险取决于年龄和出生wGA。母亲在孕期接种RSVpreF或自身接受尼塞韦单抗的婴儿，其未来发生RSV-LRTI的风险可能较低，干预相关的风险降低幅度（即初始有效性和减弱）取决于所接受的干预、临床表现（如医院与急诊室）、干预施用时间（即相对于出生）以及出生wGA。

经济成本包括直接（医疗）成本和间接成本，以及干预措施及其施用的成本。医院和急诊室环境中RSV的直接医疗成本是根据事件发生率和单位成本产生的。间接成本涵盖了基于事件发生率、工作损失和价值的工作损失导致的照护者生产力损失，以及婴儿过早死亡对预期未来收入的影响。从母亲接种第一剂疫苗一个月后开始按月进行贴现。

2.2 模型参数估计

模型输入参数根据已发表来源的数据，按年龄、护理场所和/或出生胎龄进行估计。在缺乏智利特异性数据的情况下，采用了可比国家设定的数据。基础案例分析中采用的参数值汇总于表1-3和图2；情景分析和概率敏感性分析（PSA）中采用的参数值分别汇总于补充表1和补充表2。

2.2.1 人群

模型人群包含一年期间（3月至次年2月）206,623名孕妇所生的209,516名活产婴儿，该数据基于智利国家统计局（INE）的数据估算。婴儿按出生时胎龄状态分类（即足月[≥37 wGA]、晚期早产[32-36 wGA]、早期早产[28-31 wGA]、极早产[≤27 wGA]）。

2.2.2 疾病率

需要住院的RSV发病率基于智利卫生部报告2023年各年龄住院RSV病例绝对数量的数据推导；所有病例均假定表现为LRTI。RSV急诊室发病率基于智利卫生部公开报告2019年<1岁儿童RSV急诊室总体发病率；因无更新数据，RSV急诊室率根据2019-2023年住院率的下降进行了向下调整。RSV急诊室率按单月龄基于Lively等人的研究进行分配。由于缺乏关于急诊室病例中表现为LRTI比例的数据，假定所有在急诊室治疗的病例均表现为LRTI。总体发病率按胎龄状态进行分配，依据是Rha等人推导的按胎龄状态的年龄特异性RSV-LRTI相对发生率以及按胎龄状态的婴儿分布；注意，由于样本量小，对早期早产和极早产婴儿推导了合并相对发生率。RSV发生率使用智利卫生部数据按日历月进行分配。

2.2.3 病死率与死亡率

RSV相关死亡假定仅发生在住院的RSV-LRTI病例中。RSV住院病例的病死率（CFR）根据智利卫生部数据估计为每100例0.28例。假定CFR不随年龄和胎龄状态组变化。

与RSV-LRTI无关的死亡率基于INE报告的年龄特异性婴儿死亡率，并根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据按胎龄状态组进行分布。

2.2.4 干预措施有效性

RSVpreF和尼塞韦单抗的有效性分别来自一项对两种干预措施的成本效益分析，其中Hodgson等人根据MATISSE（RSVpreF）和MELODY（尼塞韦单抗）已发表的临床试验数据估算了有效性。Hodgson等人应用贝叶斯框架估算了每种干预措施在12个月内（即RSVpreF自出生起；尼塞韦单抗自施用起）的有效性和减弱情况。

对于RSVpreF，试验中针对严重RSV阳性需医疗照护的LRTI（MA-LRTI）的效力被用作针对需要住院的RSV-LRTI的疫苗有效性（VE）的代理指标，试验中针对RSV阳性MA-LRTI的效力被用作针对在门诊治疗的RSV-LRTI的VE的代理指标。对于尼塞韦单抗，试验中针对RSV相关LRTI的效力应用于在两个护理场所治疗的RSV-LRTI。

对于母体疫苗，早期早产儿、极早产儿以及在母体施用RSVpreF后<2周内出生的所有婴儿被假定获得0%有效性。根据Moline等人的研究，假定尼塞韦单抗施用后有效性有一周的延迟。

2.2.5 直接成本

与RSV-LRTI住院相关的直接医疗成本基于智利一项针对因RSV住院婴儿的前瞻性纵向研究数据。在急诊室治疗的RSV-LRTI成本（67美元）基于专家意见，并假定不随年龄和胎龄状态变化。所有成本均调整至2023年美元反映。

2.2.6 间接成本

照护者生产力损失（即家庭/住户照护者）根据劳动力参与率、平均日工资和工作损失天数进行估算，假定婴儿在整个疾病期间由父母一方照护。照护者劳动力参与率基于15-49岁人群中国家培训与就业服务局（SENCE）数据提取的其 primary照护者在劳动力市场中的婴儿百分比，以及基于INE关于工作≥45小时/周（即智利视为全职工作）的就业人员比例的具有全职工作的照护者百分比。全职就业照护者的平均工作日价值（即日工资）基于INE针对工作≥45小时/周人群的数据估算。住院婴儿照护者的平均工作损失天数基于一项在阿根廷对因急性下呼吸道感染住院婴儿的主动监测研究。对应于RSV急诊室婴儿的照护者工作损失天数基于最近一项研究中RSV-LRTI发作的持续时间，并假定平均工作周为5天；RSV急诊室的工作损失假定不随年龄和胎龄状态变化。RSV-LRTI导致的婴儿过早死亡的影响通过累加基于成年人年龄特异性劳动力参与率、年收入（折现率3%）和预期寿命的预期未来收入来捕捉。

2.2.7 干预成本

尼塞韦单抗的价格假定为260美元，基于智利当局2024年1月公布的合同净价每剂，并从智利比索转换为美元。RSVpreF在智利的价格尚属未知，因此在分析中估算了RSVpreF的经济合理价格（EJP）。两种干预措施均假定有额外的每剂4美元的施用成本。

2.2.8 效用与负效用

由于缺乏可靠数据，假定无RSV婴儿的效用值为1。对于患有RSV的婴儿，在疾病期间（14天，不论护理场所）的效用值，住院RSV为0.59，急诊室RSV为0.84（基于Roy等人的研究）。因此，质量调整生命年（QALY）损失估计为住院RSV 0.0157，急诊室RSV 0.0061。QALY损失假定不随胎龄状态变化。

18-99岁人群的效用值基于Szende和Janssen报告的阿根廷EQ-5D评分。对于1-17岁儿童，效用值通过线性插值<1岁儿童和≥18岁成年人的值 respectively 来估算。也考虑了RSV婴儿照护者的健康相关生活质量损失。QALY损失估计为住院RSV 0.0066，急诊室RSV 0.0068，基于损失的生命日（分别为2.4天和2.5天）估算。

2.3 分析

基础案例分析中考虑了四种策略：RSVpreF与互补性尼塞韦单抗（以下简称“互补策略”）、单独尼塞韦单抗、单独RSVpreF以及无干预。我们比较了单独RSVpreF与无干预，以估算RSVpreF的EJP，假定支付意愿（WTP）为每获得一个QALY 17,093美元（基于智利2023年人均国内生产总值）。然后将估算的RSVpreF的EJP用于所有比较互补策略与单独尼塞韦单抗的分析中。

在互补策略和单独RSVpreF策略中，假定90%的女性全年（即不论预期分娩月份）接种RSVpreF，基于2019年智利孕妇流感疫苗接种率。假定RSVpreF在妊娠第32周至第36周期间对孕妇施用，基于阿根廷卫生部、加拿大国家免疫咨询委员会和美国免疫实践咨询委员会的建议；推荐wGA窗口内的摄取分布基于在美国观察到的母体Tdap摄取情况。

在互补策略和单独尼塞韦单抗策略中，假定90%的符合条件婴儿接受尼塞韦单抗，基于2024年智利冬季运动中观察到的尼塞韦单抗摄取率，并考虑到未来摄取率可能因促进遵守国家免疫规划的公共卫生运动和整体疾病意识等因素而变化。在单独尼塞韦单抗策略中，所有<1岁婴儿被视为接受一剂尼塞韦单抗的候选者；在互补策略中，受RSVpreF保护的婴儿没有资格接受尼塞韦单抗。要被视为受RSVpreF保护，婴儿的母亲必须在婴儿出生前≥2周接受RSVpreF，且婴儿必须出生时≥32周胎龄。所有其他<1岁婴儿——包括母亲已接种但未满足上述标准的婴儿以及母亲未接种的婴儿——被假定未受RSVpreF保护（即有效性=0%），因此是互补策略中接受一剂尼塞韦单抗的候选者。

在互补策略和单独尼塞韦单抗策略中，假定在RSV流行季（即4月至9月）期间出生的接受尼塞韦单抗的婴儿在流行季期间接受尼塞韦单抗。在RSV流行季外（即10月至次年3月）出生的婴儿假定在下一个RSV流行季的前两个月（即次年4月[50%]或5月[50%]）接受尼塞韦单抗。模型中尼塞韦单抗施用的月份与2024年智利冬季运动一致。在流行季内足月或晚期早产出生中，假定95%接受尼塞韦单抗的婴儿在出生住院期间接受，基于智利早期尼塞韦单抗摄取数据（即估计在90.4%至97.5%之间）。该估计值与智利卡介苗（BCG）的院内接种率一致（即2015年和2016年估计分别为94%和91%）。其余5%在流行季内出生且是足月或晚期早产的婴儿假定在2周龄时接受尼塞韦单抗。对于早期早产和极早产婴儿，尼塞韦单抗假定在出生住院出院时（即出生后约1-3个月/当婴儿达到约35wGA时）施用。在无干预策略中，假定所有婴儿均未受保护 against RSV。

进行了确定性敏感性分析（DSA），以评估关键模型参数（即RSV住院率、医疗护理成本、RSVpreF价格）变化的影响。住院率和医疗护理成本在基础案例输入值的±20%范围内变化。为测试结果对RSVpreF价格变化的耐久性（即因为价格基于单独RSVpreF与无干预的EJP），将价格变化至比基础案例分析中采用的价格高50%和100%。还进行了情景分析，其中对选定的模型输入采用替代输入值，以确定输入和假设的相关性和显著性。变化的模型输入包括：干预摄取率（假定RSVpreF和尼塞韦单抗的摄取率为70%）、施用窗口（RSVpreF在妊娠24-36周期间施用；RSVpreF季节性施用于预期分娩日期在4月至9月的女性）、干预措施有效性（假定Hodgson等人的RSVpreF VE适用于RSVpreF和尼塞韦单抗两者，以及假定Hodgson等人的尼塞韦单抗 VE适用于RSVpreF和尼塞韦单抗两者），以及保护持续时间（有效性截断至临床试验随访持续时间[即尼塞韦单抗5个月，RSVpreF6个月]）。进行了概率敏感性分析（PSA），以评估在考虑关键模型参数不确定性的情况下，互补策略与单独尼塞韦单抗相比的成本效益。

基础案例、敏感性和情景分析的结果包括总临床结局（即病例数、成本、生命年[LYs]、QALYs）和经济成本（即直接和间接）。成本效益以增量成本效益比（ICER）报告，ICER基于成本差异和QALYs差异的比率估算；结果也估算为每生命年成本以进行比较。分析从社会视角进行。所有成本均以2023美元报告；成本、LYs和QALYs按年折现率3%折现。

3 结果

3.1 经济合理价格

在无干预情况下，预期病例总数将达到39,894例（RSV住院：7,334例；RSV急诊室：32,560例），智利婴儿（N=209,516）中将有21例RSV住院相关死亡（补充表3）。直接成本总计1,210万美元（82%归因于住院），间接成本为430万美元。单独RSVpreF将预防12,190例RSV-LRTI病例（RSV住院：3,549例；RSV急诊室：8,640例），10例RSV-LRTI相关死亡，并将成本减少720万美元（直接：610万美元；间接：170万美元）。因此，RSVpreF的EJP为75.77美元。

3.2 基础案例

采用单独尼塞韦单抗策略，预期RSV-LRTI病例总数将为20,247例（RSV住院：3,773例；RSV急诊室：16,474例），伴有11例RSV住院相关死亡（表4）。直接成本总计5,500万美元（医疗护理：630万美元；尼塞韦单抗：4,870万美元），间接成本总计220万美元。采用互补策略，RSV-LRTI病例总数将为23,906例（RSV住院：3,137例；RSV急诊室：20,769例），伴有9例RSV住院相关死亡。预期直接成本总计2,650万美元（医疗护理：480万美元；RSVpreF：1,450万美元；尼塞韦单抗：720万美元），间接成本总计220万美元；注意，RSVpreF总成本是按每剂干预价格等于EJP（75.77美元）核算的。因此，由于成本降低2,840万美元且获得35个QALYs，与单独尼塞韦单抗相比，互补策略占优（即更有效且成本更低）。

3.3 确定性敏感性分析

在所有DSA中，互补策略相对于单独尼塞韦单抗始终保持占优地位（表5，补充表S4-S9）。在采用替代住院率和医疗护理成本的DSA中，与单独尼塞韦单抗相比，互补策略带来的QALYs增加和成本降低范围分别为23.1-47.4和2,800万-2,870万美元。对于采用比基础案例价格高50%和100%的RSVpreF价格的DSA，互补策略的成本仍然显著低于单独尼塞韦单抗，成本差异分别为2,150万美元和1,470万美元。

3.4 情景分析

互补策略在所有进行的情景分析中均保持占优地位（表5；补充表10-15）。在RSVpreF施用开始于孕早期（即24-36 wGA之间）的情景中，互补策略（与单独尼塞韦单抗相比）获得的总QALYs与基础案例相同，但成本节约略高（2,534万美元），因为更早施用RSVpreF使得未受保护的婴儿更少，因此需要的尼塞韦单抗剂量更少。在RSVpreF和尼塞韦单抗摄取率为70%的情景中，RSVpreF施用的剂量减少导致更多婴儿有资格接受尼塞韦单抗，且施用的尼塞韦单抗剂量更多。因此，与单独尼塞韦单抗相比，互补策略获得的总QALYs增加（92 QALYs），而成本节约（1,310万美元）减少至基础案例的大约50%，归因于高昂的尼塞韦单抗采购成本。在疫苗季节性施用和有效性截断至临床试验随访持续时间的情景中，与单独尼塞韦单抗相比，互补策略产生的QALYs减少（相对于单独尼塞韦单抗）较基础案例更小，但仍占优。最后，当假定两种干预措施的有效性相同时，与单独尼塞韦单抗相比，互补策略产生的QALYs增加和成本减少均大于基础案例，无论采用的是RSVpreF还是尼塞韦单抗的有效性假设。

3.5 概率敏感性分析

在PSA中，发现互补策略在1,000次模拟中的679次（67.9%）中相对于单独尼塞韦单抗占优（图3）。在其余321次模拟中，互补策略的成本低于单独尼塞韦单抗（平均成本低2,770万美元），但产生的QALYs更少（平均少31.8个QALY）。由于QALYs差异相对较小但总成本差异较大，在这321次模拟中，单独尼塞韦单抗（相对于互补策略）的平均ICER将为每获得一个QALY 4,189,005美元。

4 讨论

本研究发现，母体RSVpreF接种与互补性使用尼塞韦单抗保护婴儿，在预防最严重的RSV发作（即导致住院的发作）方面，比单独对婴儿使用尼塞韦单抗更具影响力。然而，互补策略预防的急诊室门诊RSV病例略少。由于导致住院的RSV对婴儿及其照护者的生活质量影响更大，互补策略在基础案例分析中比单独尼塞韦单抗多获得9个QALY。假定RSVpreF每剂价格等于EJP（75.77美元，基于单独RSVpreF与无干预比较）且尼塞韦单抗每剂价格等于采购价格（260.00美元），互补策略中的干预总成本（基础案例：2,170万美元）显著低于单独尼塞韦单抗策略（基础案例：4,870万美元）；因此，在基础案例中发现互补策略相对于单独尼塞韦单抗占优。

敏感性和情景分析的结果普遍支持基础案例的发现；然而，在32.1%的PSA迭代中，使用互补策略的QALYs总数低于单独尼塞韦单抗策略。这些发现突出了干预措施的可比性，而非一方明确优于另一方。 citing 缺乏头对头临床试验，英国疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI）指出，随机临床试验数据表明两种产品对严重疾病的效力相似，导致关于一种产品是否优于另一种存在相当大的不确定性。因此，我们进行了两个假定两种干预措施有效性相等的情景分析，以解决对缺乏头对头效力数据的担忧。在两个情景分析中，互补策略保护了更多婴儿，预防了更多RSV-LRTI病例和死亡，并且发现具有成本节约效果（相对于单独尼塞韦单抗）。在此进行的所有分析中（即包括所有PSA重复），发现互补策略的成本更低（相对于单独尼塞韦单抗），这进一步凸显了多干预策略的益处。

据我们所知，目前尚无已发表的研究评估在智利使用涉及RSVpreF与互补性尼塞韦单抗的免疫策略来保护婴儿免受RSV感染；然而，最近有三项研究为本次分析提供了背景。首先，Sauré等人最近的一项基于模拟的回顾性分析评估了尼塞韦单抗预防智利婴儿RSV的临床和经济影响。将Sauré等人的发现与本文报告的发现进行比较具有挑战性，因为Suare等人用于计算结局的方法与本次分析中采用的方法有很大差异，本次分析与卫生技术评估中常规的健康经济学方法一致。此外，Sauré等人报告的许多关键输入要么报告模糊，要么完全未在出版物中提及。例如，尽管文本暗示RSV门诊就诊率包括急诊室和医师办公室场所的治疗，但医疗护理成本仅报告了急诊室场所（即未包括医师办公室就诊的成本）。同样，作者报告了RSV住院总床天数和每床日成本，但未提供每次住院的床天数信息。由于这些限制，无法将Sauré等人的输入用于我们的模型以进行比较。根据出版物中报告的结局，RSV发生率和医疗护理成本（所有场所）似乎远高于我们分析中应用的比率。在本分析中采用这些更高的发生率和医疗护理成本会影响两种建模策略估计的临床和经济效益的幅度；然而，互补策略与单独尼塞韦单抗的相对结果方向上将与我们报告的发现一致。

2023年，Shoukat等人发表了一项研究，估算了在加拿大背景下产生成本效益ICER所需的尼塞韦单抗和RSVpreF的基于价值的价格。尽管输入值存在差异，Shoukat等人也发现，当采用S型估计