靶向MDM2与DNMT1通过p53依赖/非依赖双路径诱导神经母细胞瘤凋亡的治疗策略研究

本研究针对神经母细胞瘤治疗耐药难题，由研究人员开展MDM2抑制剂RG-7388与DNMT抑制剂（CM-272/SGI-1027）的联合机制探索。结果表明药物通过激活p21/BAX通路诱导caspase-3/7介导的细胞凋亡，并为p53突变型肿瘤提供替代治疗方案，具有重要临床转化价值。

　　

神经母细胞瘤作为一种高度恶性的儿童肿瘤，因其快速增殖和对传统疗法的耐药性而构成重大治疗挑战。表观遗传修饰在肿瘤进展中的关键作用日益受到关注。本研究探讨了MDM2抑制剂RG-7388与DNMT抑制剂（CM-272和SGI-1027）对SK-N-SH和IMR-32神经母细胞瘤细胞的治疗潜力。假设这些药物可通过诱导p21上调引发细胞周期阻滞和细胞死亡通路激活。

实验结果显示，经上述药物治疗的细胞通过活力检测和caspase-3/7激活试验呈现出显著死亡现象。qRT-PCR和蛋白质印迹分析表明p21和促凋亡蛋白BAX表达上调，而抗凋亡蛋白BCL-X_L水平下降。值得注意的是，RG-7388处理引起明显的PARP切割，这与凋亡激活相一致。这些发现表明MDM2与DNMT1抑制通过p21驱动机制促进凋亡。特别重要的是，DNMT1抑制可为存在p53突变的神经母细胞瘤提供治疗替代方案，因此类肿瘤对p53依赖机制不敏感。

研究结论提示，若经进一步验证，RG-7388、CM-272和SGI-1027有望成为治疗对一线或二线疗法耐药的侵袭性神经母细胞瘤的有效药物。