综述：纳米晶药物递送系统在天然化合物中的应用：进展、挑战与未来机遇

本综述系统探讨了纳米晶技术（NCDDS）在改善天然活性成分（如萜类、黄酮）溶解性、生物利用度及靶向性方面的前沿进展。详细解析了自上而下（如高压均质HPH）、自下而上（如超临界流体SCFs）等制备工艺，并总结了稳定性优化策略（如稳定剂筛选、人工智能AI参数调控）。为中药（TCM）现代化及难溶性药物临床转化提供了关键技术路径与理论支撑。

　　

Abstract

草药在传统中医（TCM）理论指导下，数百年来在疾病治疗中发挥着不可替代的作用。然而，传统制剂存在制备工艺复杂、稳定性差、水煎不便等局限性。天然活性成分（如紫杉醇、槲皮素）虽具有明确药理活性，却因水溶性差、生物利用度低及潜在毒性面临临床转化难题。纳米晶药物递送系统（NCDDS）通过将药物颗粒细化至纳米级（10–1000 nm），利用其高比表面积和量子限域效应，显著提升药物溶解速率与生物利用度，成为突破天然化合物应用瓶颈的关键策略。

Introduction

Role and Limitations of Herbs in Traditional Medicine

全球传统医学体系（如TCM、阿育吠陀医学）广泛使用草药治疗炎症、代谢性疾病甚至癌症。约三分之一现代药物源于植物或天然产物，凸显草药在药物开发中的重要性。但传统剂型（汤剂、丸剂）缺乏现代质量标准，且活性成分含量受地理、气候因素影响显著。例如，银杏黄酮含量因产地差异波动超30%。此外，多数天然成分存在溶解性差（如槲皮素口服生物利用度<10%）、稳定性低（如姜黄素光照3天降解率达50%）等问题。

The Revolutionary Impact of Nanotechnology on Herbal Medicine

纳米技术通过构建纳米级递送系统（如脂质体、聚合物胶束、纳米晶）显著提升草药治疗潜力。常见纳米制剂如^{Figure 1}所示，不仅改善药物递送效率（如负载视黄醇的固体脂质纳米粒SLN减轻黏膜刺激），还增强稳定性（如甘草酸、白藜芦醇纳米晶）。纳米晶技术凭借低辅料用量、高载药量（近100%）、低成本及多剂型适用性（口服、注射、透皮等）优势，成为工业化潜力突出的平台技术（^{Figure 2}）。

Common Methods for Preparing Drug Nanocrystals

纳米晶制备技术分为三类：自上而下法（Top-Down）、自下而上法（Bottom-Up）及组合技术（^{Figure 3}）。

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  Top-Down法：通过机械力破碎药物颗粒，常用方法包括湿法介质研磨（WMM）和高压均质（HPH）。WMM利用研磨介质碰撞破碎颗粒，关键参数包括研磨时间、转速及药物负载量；HPH通过高压 cavitation 和剪切力细化颗粒，虽粒径控制略逊于WMM，但杂质含量更低。已上市药物如Emend?（抗呕吐）、Focalin XR?（多动症）均采用此类技术。

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  Bottom-Up法：基于药物从过饱和溶液中析晶的原理，包括溶剂-反溶剂沉淀、超临界流体（SCFs）法、溶剂蒸发和冷冻干燥。溶剂-反溶剂法简单经济，但存在溶剂残留风险；超临界流体法（如RESS、SAS）利用SCFs快速汽化特性，避免有机溶剂残留，适用于热敏感药物。

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  组合技术：如Nanoedge技术先通过沉淀生成微米晶体，再经HPH均质化获得均匀纳米晶。虽可制备更小粒径产品（如克隆啶NC粒径140–180 nm），但因成本高、能耗大，仅适用于极端粒径需求场景。

  各技术优缺点及代表药物见^{Table 1}。

Characterization Techniques for Drug Nanocrystals

纳米晶表征需从理化性质、生物学特性及稳定性三维度构建多技术体系（^{Table 2}）。

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  理化性质表征：

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    粒径与分布：动态光散射（DLS）常规检测流体力学直径与多分散指数（PDI），低PDI预示良好稳定性；透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）提供形貌与晶格结构验证；纳米颗粒追踪分析（NTA）在低浓度体系中精度更优。

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    表面电荷：Zeta电位通过电泳光散射测定，绝对值>30 mV表明体系高度稳定。研究显示，高正电性姜黄素NCs对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具优异抗菌活性。

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    晶体结构：X射线衍射（XRD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）解析晶型与官能团；差示扫描量热（DSC）和热重分析（TGA）评估热稳定性与相变行为。

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    载药量与包封率：通过超离心、凝胶色谱分离后，采用高效液相色谱（HPLC）定量分析。

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  生物学特性表征：体外溶出度测试（如透析袋法）模拟生理环境，基于Fick扩散定律评估药物释放行为。

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  稳定性表征：加速与长期试验监测粒径、PDI及药物含量变化。不稳定现象包括聚集、沉降、Ostwald熟化等（^{Figure 4}）。改善策略包括控制粒径、筛选稳定剂（如PVP提升萜烯酚NCs稳定性）及晶型调控。多功能稳定剂（如熊果苷）可同时提升载药量与再分散性。

Natural Ingredients for Successful Preparation of Nanocrystals And Applications

Terpenoids

萜类（如紫杉醇、青蒿素）具抗炎、抗癌等活性。紫杉醇纳米晶通过白蛋白包载改善水溶性，并构建血小板膜仿生系统增强术后化疗效能；青蒿素、丹参酮IIA等纳米晶也显著提升生物利用度（^{Table 4}）。

Flavonoids

黄酮类（如槲皮素、黄芩苷）具抗氧化、抗皮肤疾病潜力。槲皮素-二氧化钛纳米凝胶增加皮肤沉积，减少紫外线致瘤体积；芦丁纳米晶穿透角质层浓度提升4–5倍；黄芩苷可与甘草酸等形成复合纳米晶改善溶出 profile。

Alkaloids

生物碱中香豆素6（C6）作为荧光探针，其纳米晶用于追踪药物吸收机制，证实NCs主要通过提升溶解性增强口服生物利用度。

Polyphenols

多酚类（如白藜芦醇、姜黄素）纳米晶克服光不稳定性与低生物利用度缺陷。白藜芦醇NCs联合微针治疗皮肤黑色素瘤；姜黄素醋酸酯NCs肺部给药增强肺动脉高压疗效；葛根素NCs吸附油滴形成“微-纳”协同结构，促进细胞摄取。

Quinones

醌类中蒽醌（如芦荟大黄素）纳米晶规避免疫清除，提升肿瘤蓄积；苯醌如辅酶Q10纳米晶增强水溶性，广泛应用于保健品与护肤品。

Polysaccharides

多糖类如纤维素纳米晶（CNCs）通过酸水解提取，具高机械强度与生物降解性，作为Pickering乳液稳定剂用于口服大分子共递送（如姜黄素），或经酰化修饰增强抗菌活性。

Current Challenges and Future Opportunities

当前挑战包括：天然成分复杂性、NCs储存与体内运输不稳定性、规模化生产难题及法规限制。未来机遇聚焦：

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  多功能修饰：如叶酸修饰穿心莲内酯NCs提升肿瘤靶向性；稳定剂分子量与亲疏水性优化吸附效率。

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  人工智能赋能：机器学习（如随机森林）建模预测关键参数（分散剂浓度、研磨时间）与质量属性（粒径、Zeta电位）关联；数字孪生减少试错成本。

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  绿色技术：微流控制备姜黄素-大豆蛋白-鼠李糖脂三元NCs，溶解度提升664.67倍，且无溶剂残留。

Conclusions and Perspectives

纳米晶技术在天然化合物制剂中应用日趋成熟，通过针对性制备方法与多维表征技术，为优化工艺与质量控制提供基础。稳定性研究指导早期辅料与工艺筛选，提升研发成功率。该技术为中药现代化与临床转化提供新路径，未来在智能化生产与绿色合成推动下前景广阔。

Abbreviations

（略）

Disclosure

作者声明无利益冲突。

Data Sharing Statement

本研究未创建或分析新数据。