综述：靶向ILT4改善实体瘤免疫治疗疗效：从基础到临床

本综述系统阐述了免疫抑制分子ILT4在实体瘤免疫微环境中的关键作用，指出其通过调控肿瘤细胞恶性行为及免疫抑制微环境导致免疫治疗耐药。作者团队基于临床前研究证据，详细介绍了靶向ILT4的单克隆抗体（如MK-4830、IO-108）及双特异性抗体（如CDX-585）的开发进展，并汇总了早期临床试验数据，证实ILT4阻断剂可显著增强PD-1抑制剂疗效，为突破实体瘤免疫治疗瓶颈提供了新策略。

　　

ILT4在肿瘤微环境中的表达与功能

免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）极大改变了癌症治疗范式，但实体瘤对ICIs的反应率仍低于40%。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是导致ICI应答不佳的主要原因，其通过抑制有效T细胞浸润和免疫功能介导耐药。免疫球蛋白样转录物（ILT4，又称LILRB2）作为髓系细胞中的经典抑制分子，近年来被发现表达于肿瘤细胞及TME中多种免疫细胞，通过诱导肿瘤生长、转移和免疫逃逸促进肿瘤进展。

ILT4在肿瘤细胞中的作用

ILT4在非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、食管癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，且与肿瘤分化差、淋巴结转移、晚期分期和患者生存期缩短相关。功能上，ILT4通过与其配体HLA-G和ANGPTL2结合，直接促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和促血管生成能力，并诱导上皮间质转化（EMT）及放疗抵抗。此外，肿瘤源性ILT4通过增加脂肪酸合成和脂质积累，导致T细胞衰老和功能障碍，同时招募M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs），形成免疫抑制性TME。

ILT4在免疫细胞中的作用

在TME的髓系细胞（如单核细胞、TAMs、髓源性抑制细胞MDSCs）中，ILT4高表达可抑制巨噬细胞成熟、诱导M2样极化，并削弱树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能。在肝细胞癌（HCC）患者中，外周血粒细胞和成熟DCs的ILT4水平显著升高，通过抑制IL-1β、IL-6分泌并促进IL-10、IL-23生成，削弱T细胞抗肿瘤能力。

阻断ILT4作为抗肿瘤策略：临床前研究

ILT4抑制的抗肿瘤效果

在免疫缺陷小鼠移植瘤模型中，ILT4抑制可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长和肺转移。在免疫健全小鼠中，ILT4阻断显示出更强的抗肿瘤效果，并重塑免疫微环境，增强肿瘤特异性T细胞的增殖和杀伤能力。尤其在EGFR突变但EGFR-TKI耐药的NSCLC模型中，ILT4阻断而非PD-L1抑制能有效抑制肿瘤进展和免疫逃逸。

ILT4阻断与免疫治疗联合

研究表明，ILT4阻断可克服ICI耐药。在Lewis肺癌模型中，ILT4与PD-L1联合阻断显著抑制肿瘤生长。在过继性T细胞治疗（ACT）中，ILT4阻断增加了黑色素瘤抗原特异性T细胞浸润，逆转其衰老表型，增强抗肿瘤效果。

治疗性ILT4抗体的开发

MK-4380（默克公司）通过阻断ILT4与MHC-I和ANGPTL2结合逆转免疫抑制。IO-108（IMMUNE-ONC公司）可促进促炎细胞因子释放、增强DC成熟并极化M1样巨噬细胞。JTX-8064（Jounce公司）重编程TAMs为免疫刺激表型，并与pembrolizumab联用增强抗肿瘤效果。双特异性抗体CDX-585（Celldex与Biosion联合开发）同时靶向ILT4和PD-1，在临床前模型中显示协同激活T细胞和髓系细胞的能力。

ILT4阻断改善ICI疗效：早期临床试验证据

MK-4830（默克）的I期试验（NCT03564691）显示，单药ORR为2%，而与pembrolizumab联用ORR升至24%，且既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的患者中部分重新获益。IO-108的I期试验（NCT05054348）中，联合治疗组有3例部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），且耐受性良好。JTX-8064联合PD-1抑制剂在肾细胞癌患者中显示初步疗效（1例CR，1例PR）。此外，NGM-707（ILT2/ILT4双抗）、CDX-585（PD-1/ILT4双抗）及SPX-303（PD-L1/ILT4双抗）等多项临床试验正在进行中。

结论与展望

ILT4作为新兴免疫检查点，通过直接促进肿瘤恶性行为及间接塑造免疫抑制微环境驱动肿瘤进展和治疗抵抗。靶向ILT4的抗体药物在早期临床试验中显示出与PD-1抑制剂联用的协同增效潜力。然而，其临床应用仍面临挑战：需通过更大样本试验验证疗效并筛选优势人群；探索与ACT、化疗、靶向治疗的联合策略；以及开发精准递送系统以避免对血小板和神经系统的脱靶效应。未来研究将推动ILT4阻断策略真正实现从基础到临床的转化。