阿尔茨海默病中小胶质细胞的知识结构可视化：基于CiteSpace的文献计量分析与研究前沿展望

《Journal of Multidisciplinary Healthcare》：Visualising the Knowledge Structure of Microglia in Alzheimer’s Disease: A CiteSpace Analysis

本文通过CiteSpace对2010–2025年间“小胶质细胞与阿尔茨海默病（AD）”相关研究进行文献计量分析，系统梳理了该领域的国家合作网络、核心作者群、知识聚类与演进路径，揭示了从神经炎症、TREM2信号到单细胞组学和肠道菌群等新兴热点，为AD的免疫机制研究和靶向干预策略提供了战略参考。

　　

研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知功能障碍、记忆衰退和行为异常为主要临床特征的神经退行性疾病，已成为全球老龄化背景下的重大公共卫生挑战。传统上，AD的病理机制主要集中在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常磷酸化等假说，然而其导致神经元功能障碍和认知进行性下降的核心机制仍未完全阐明。

近年来，神经免疫学视角逐渐成为该领域的研究主流。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，被认为是维持神经元稳态和应对脑损伤的“前线防御者”。它们既表现出通过吞噬Aβ发挥神经保护作用的潜力，也可能因过度激活或功能失调而释放大量炎症因子，加剧神经元损伤和突触退化。这种“保护与损害”的双重特性使小胶质细胞成为AD病理中的关键变量。

随着多组学技术（如单细胞转录组学、空间组学）的发展，研究人员进一步揭示了小胶质细胞亚群的异质性及其在AD进展中的动态作用。同时，TREM2基因变异、NLRP3炎症小体激活等特定分子通路和调控机制也受到广泛关注。此外，单克隆抗体、免疫调节小分子和基因编辑技术等新型疗法在临床前研究中展现出干预潜力，但仍面临靶向性差、血脑屏障（BBB）穿透困难、患者反应差异大等挑战。

在此背景下，本研究采用文献计量和可视化方法，借助CiteSpace工具对2010–2025年全球“小胶质细胞与AD”研究进行系统回顾和定量分析，旨在揭示该领域的知识结构、合作模式与研究前沿，为后续机制探索和干预策略开发提供参考。

数据来源与方法

本研究数据来源于Web of Science（WoS）核心合集数据库，时间跨度为2010年1月1日至2025年1月1日。检索策略采用主题词组合，包括“microglia”“microglial activation”“Alzheimer’s disease”“AD”等相关术语及其变体，以提高检索覆盖率和命中率。

经过语言筛选（中、英文）和去重处理，最终保留12,275篇文献进行后续分析。使用CiteSpace 6.2.R4进行合作网络、共被引分析、关键词聚类和时间线视图等可视化分析，并从国家、机构、作者等多个层面揭示研究趋势与知识演进。

年度发文趋势

2010–2025年间，该领域年度发文量呈现明显上升趋势，可分为四个阶段：

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  初始探索阶段（2010–2014）：发文量较低但稳步增长，表明对小胶质细胞在AD中作用的认识初步形成；

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  快速成长阶段（2015–2019）：显著增长，2016–2017年年度发文量超过600–700篇，反映对神经炎症机制的关注加强；

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  研究高峰阶段（2020–2022）：增长加速，2022年达到峰值超过1300篇，突破性进展集中在单细胞组学、临床转化和跨学科合作；

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  高位稳定阶段（2023–2024）：年度发文量维持在1300篇左右，显示学术与临床关注持续；

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  2025年因检索时间较早，数据尚不完整。

国家与机构合作网络

在国家合作网络中，美国和中国处于领先地位，其节点大小和中心性较高，成为合作网络的“枢纽”。英国、德国、日本、加拿大和法国等国家也表现出较强的区域合作特征，形成了欧美亚多极参与的研究格局。中美之间合作紧密，国际合著率较高。

机构合作网络中，哈佛大学、加州大学系统、中国科学院和伦敦大学等机构具有显著的国际影响力。合作关系主要由美国高校和欧洲研究中心驱动，跨国互动频繁，德国神经退行性疾病中心（DZNE）等专业机构也成为关键节点。

作者合作与核心贡献者

核心作者包括Holtzman、Heneka、Zetterberg、Haass、Colonna等，他们在TREM2信号通路、Tau蛋白病理、Aβ清除等领域具有高影响力的研究。作者聚类形成多个相互关联的研究群体，反映了在神经炎症和免疫微环境调控等主题上的强跨机构合作。

根据发文量和被引频次，Holtzman以72篇居首，Heneka在2020–2025年间出现较强的引用爆发，Zetterberg、Bennett和Haass近期被引频次上升，显示其近期贡献受到广泛认可。

关键词聚类分析进一步揭示了七大主题集群，包括：

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  0 神经退行性疾病（核心集群，连接其余聚类）；

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  1 反应性星形胶质细胞（聚焦于激活、炎症、胶质细胞交互）；

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  2 转基因小鼠（围绕Aβ、小鼠模型，Heneka和Saito等作者活跃）；

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  3 可溶性TREM2（与痴呆、APOE、Tau、脑脊液标志物相关）；

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  4 突触可塑性（关注认知衰退与神经营养因子）；

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  5 细胞外囊泡（涉及干细胞、外泌体与再生治疗）；

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  6 肠道菌群（与神经系统、短链脂肪酸、补体系统相连）。

文献共被引与知识结构演进

共被引网络分析显示，该领域主要形成“小胶质细胞激活”“AD中的神经炎症”和“TREM2与免疫反应”三大知识集群。Butovsky、Keren-Shaul等奠基性文献成为集群中的锚点，引领当前领域认知。

时间线视图反映出研究的阶段性演进：

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  早期（2010–2012）：关注神经炎症基础理论、Aβ清除机制；

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  中期（2013–2017）：TREM2突变、Tau病理、NLRP3炎症小体等热点涌现；

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  近期（2018–2025）：单细胞转录组、CRISPR/Cas9等技术推动小胶质细胞异质性和精准干预研究。

引用爆发检测识别出具有显著影响力的文献，如Guerreiro（2013）和Jonsson（2013）关于TREM2基因变异与AD易感性、Heneka（2015）关于神经炎症、Keren-Shaul（2017）通过单细胞转录组鉴定小胶质细胞亚型等，这些文献在特定时期内引用强度超过80，持续影响达3–5年。

关键词演进与聚类分析

关键词时间视图显示：

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  早期（2010–2012）：关键词如“中枢神经系统”“实验性自身免疫性脑脊髓炎”“一氧化氮合酶”等，聚焦神经免疫与炎症基础概念；

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  中期（2013–2017）：“轻度认知障碍”“转基因小鼠”“载脂蛋白E”“全基因组关联”等术语兴起，反映研究向遗传与分子机制拓展；

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  近期（2018–2025）：“氧化应激”“Aβ”“正电子发射断层成像（PET）”“多发性硬化”“帕金森病”等关键词显示AD与其他神经退行性疾病及影像技术的交叉融合。

关键词聚类得出包括“血脑屏障（BBB）”“多发性硬化”“NLRP3炎症小体”“转基因小鼠”“突触可塑性”“TREM2”“全基因组关联”“神经退行性疾病”“机制”“阿尔茨海默病”等在内的主要集群，表明研究从单一病理假说走向多系统交互视角。

爆发关键词中，“体内”“一氧化氮合酶”“中枢神经系统”等在2010–2015年间爆发强度高；“肠道菌群”（2020起）、“阿尔茨海默病”（2022）、“Tau”（2022）、“机制”（2023）等近期成为新高爆发词，显示研究热点的转移与深化。

讨论与展望：多维度加速的小胶质细胞研究

过去十年中，年度发文量显著增长，尤其在2020–2022年达到高峰。这一趋势与单细胞测序技术的突破、TREM2和APOE等遗传风险因素的发现、小胶质细胞与Tau病理机制研究的深入以及全球老龄化背景下AD患病率上升密切相关。

国际合作网络显示美中两国领先，欧洲国家形成另一重要支柱。美国在神经科学与免疫学交叉领域长期领先，中国则通过“973计划”和国家自然科学基金等加大投入，推动小胶质细胞与神经炎症研究的快速增长。欧洲凭借亥姆霍兹协会、Inserm和伦敦大学等平台广泛参与跨国合作。然而，区域集群现象仍然存在，提示需加强数据标准化、开放资源共享与国际合作框架建设。

在机制研究层面，小胶质细胞的功能认识从早期的“保护性清除Aβ”逐渐发展为“双重角色”理念，即既可能通过吞噬发挥保护作用，也可能因过度激活导致慢性炎症和神经损伤。随着单细胞组学和基因组关联研究的进展，TREM2、NLRP3、APOE等关键分子通路显著丰富了AD风险机制的理解。例如，TREM2变异直接影响小胶质细胞的吞噬能力和代谢状态，NLRP3炎症小体的过度激活与持续炎症和神经元损失相关，而APOE则调控脂质代谢与Aβ沉积。

关键词演进表明，研究从单一的Aβ中心模型逐步拓展至遗传风险、炎症级联、外周免疫、肠脑轴交互和系统炎症等多维度视角。新兴领域如肠脑轴研究指出肠道菌群失调可通过微生物代谢物、细胞因子和外周免疫细胞调节系统炎症信号，进而影响小胶质细胞激活状态和AD进展。CRISPR基因组编辑、空间转录组等前沿技术也推动了对小胶质细胞遗传通路和空间激活模式的精准操控与可视化。

临床意义与转化挑战

针对小胶质细胞功能的干预策略正逐步进入转化研究阶段，例如靶向TREM2的单克隆抗体、激动剂/抑制剂、NLRP3抑制剂等在临床前和早期临床试验中显示出潜力。然而仍存在多项挑战：

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  亚型特异性：小胶质细胞在不同疾病阶段和脑区表现出功能多样性，需开发精准亚型调控策略；

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  外周–中枢免疫互作：血脑屏障通透性和外周免疫细胞迁移影响治疗效果；

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  潜在风险与临床失败：脱靶免疫调节、神经毒性和早期临床试验结果不理想等问题突出；

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  个性化治疗：如针对TREM2特定人群的AL002抗体试验代表精准医学的应用方向。

近期临床试验既显示希望也提示需谨慎推进。例如靶向TREM2激活的单抗AL002正在开展Ⅱ期临床试验，NLRP3抑制剂MCC950等在临床前模型中显著减轻神经炎症和认知缺陷，但其临床转化仍面临安全性、药代动力学等挑战。因此，患者分层、安全监测和适应性试验设计成为微胶质细胞靶向治疗成功开发的关键。

未来需开展更系统的临床前研究和多中心临床试验，明确调控小胶质细胞功能在不同AD阶段是否可带来安全且具有显著意义的治疗效果。跨学科与国际合作将继续整合基础科学、先进方法与多维数据库，推动标志物标准化和治疗响应评估体系的建立。

研究局限与未来方向

本研究基于WoS数据库，虽覆盖较广，但仍存在数据库更新延迟、语言过滤和文献遗漏等限制。仅使用WoS核心合集会引入数据库偏差，可能忽略灰色文献、会议论文和预印本中的重要内容。仅检索英文文献也可能遗漏其他语言的研究成果。2024–2025年数据仍在索引中，趋势呈现可能不完整。

文献计量分析仅提供研究热点与演进路径的定量概览，对机制和临床相关性的深入理解仍需原始实验和临床试验的持续支持。未来的文献计量研究应考虑纳入多数据库、灰色文献、预印本和非英文出版物，以更全面反映研究图景。

总体而言，小胶质细胞与AD研究正快速拓展至神经免疫和跨系统调控的更广领域，通过整合基因组学、蛋白质组学、免疫组学和药理学等多技术层面，有望在未来实现神经退行性疾病防治的重要突破。