肠道阿克曼氏菌（Akkermansia spp.）的丰度与淋巴瘤肿瘤微环境及CAR T细胞疗效的关联性研究

本综述深入探讨了肠道微生物群，特别是阿克曼氏菌（Akkermansia spp.）在抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗B细胞淋巴瘤中的关键作用。研究通过临床队列和临床前模型证实，肠道菌群紊乱（尤其是Akkermansia缺失）与CAR T细胞治疗抵抗相关，而口服A. massiliensis补充可通过芳香烃受体（AhR）依赖性机制增强CAR T细胞在骨髓（BM）中的归巢与Tc1极化，显著提升肿瘤控制效果。这一发现为改善CAR T细胞疗效提供了新的微生物干预策略。

　　

肠道微生物群在CAR T细胞治疗中的临床意义与机制探索

CAR T细胞疗法加剧淋巴瘤患者已存在的肠道菌群紊乱

研究团队在前瞻性研究中纳入了58例接受商业化抗CD19 CAR T细胞治疗的B细胞恶性肿瘤患者，中位随访时间18.6个月。通过纵向采集粪便样本进行宏基因组测序（MGS）及血浆代谢组学分析，发现患者在CAR T细胞输注后出现显著的肠道菌群失调，表现为细菌多样性（α-多样性）急剧下降和阿克曼氏菌（Akkermansia spp.）的丢失。这一现象与治疗抵抗相关，且在使用广谱抗生素（ATB）和淋巴细胞清除化疗的患者中尤为明显。尽管基线临床参数在应答者（ORR⁺）与非应答者（ORR^?）间无显著差异，但肠道菌群的组成变化与治疗结局紧密相关。

阿克曼氏菌与CAR T细胞临床获益的关联

通过线性判别分析（LEfSe），研究发现对治疗应答的患者肠道中阿克曼氏菌（尤其是A. muciniphila SGB9226）的丰度显著较高。基线时Akkermansia阳性（Akk⁺）患者的6个月总应答率（ORR）达100%，而阴性（Akk^?）患者仅为42%，且Akk⁺患者无进展生存期（PFS）显著延长。进一步分析显示，Akkermansia的存在与有益菌群（如Oscillospiraceae和Lachnospiraceae）的富集相关，提示其可作为健康微生物组的标志。

阿克曼氏菌补充增强CD19/CD28-ζ CAR T细胞抗淋巴瘤疗效

为验证因果关系，研究利用免疫活性小鼠模型（C57BL/6J）构建CD19/CD28-ζ CAR T细胞治疗高级别B细胞淋巴瘤的体系。口服补充A. massiliensis p2261（Akk. p2261）显著改善了CAR T细胞的抗肿瘤效果，表现为肿瘤生长抑制、生存期延长及复发延迟。机制上，Akk. p2261处理促进了CAR T细胞在骨髓中的浸润，降低了CD4/CD8比率，并增强了CD8⁺ T细胞的Tc1极化（IFNγ⁺细胞比例升高）和细胞毒性。值得注意的是，另一种细菌Eggerthella lenta的补充未见类似效果，表明Akkermansia的作用具有特异性。

肠道阿克曼氏菌与淋巴瘤肿瘤微环境的相互作用

对患者肿瘤和骨髓样本的深入分析发现，Akk⁺与Akk^?患者的肿瘤微环境（TME）免疫细胞组成无显著差异，但骨髓中CAR T细胞的积累在Akk⁺患者中明显增加。此外，Akk⁺患者骨髓血浆中1型细胞因子（如IFNγ、TNFα和IL-2）浓度升高，提示局部免疫应答增强。这些结果说明阿克曼氏菌可能通过远端调控骨髓微环境而非直接改变TME来增强CAR T细胞功能。

阿克曼氏菌通过系统性释放免疫原性吲哚代谢物而非易位发挥作用

通过培养组学（culturomics）和PCR检测，研究排除了Akk. p2261直接易位至肿瘤或骨髓的可能性。代谢组学分析显示，患者血浆中吲哚代谢物（如吲哚-3-丙酸，IPA）水平在CAR T细胞治疗后下降，但在Akk⁺个体中保持较高浓度。体外实验证实Akk. p2261能代谢色氨酸产生IPA等吲哚化合物，但其单独使用无法完全模拟活菌对CAR T细胞的增强效应，表明多种吲哚代谢物的协同作用可能是关键。

AhR激活是阿克曼氏菌增强CAR T细胞疗效的必要条件

由于吲哚代谢物是芳香烃受体（AhR）的激动剂，研究进一步利用AhR缺陷（AhR^?/?）CAR T细胞进行验证。结果显示，Akk. p2261的疗效在AhR缺失背景下完全消失，且体外培养中AhR^?/? CAR T细胞无法响应Akkermansia培养上清液的刺激。这些数据明确表明，阿克曼氏菌通过AhR依赖性通路调控CAR T细胞的功能分化和抗肿瘤活性。

讨论与展望

本研究首次揭示了肠道阿克曼氏菌在CAR T细胞治疗中的关键作用，其机制涉及菌群代谢物（如吲哚化合物）通过AhR信号通路增强CAR T细胞的骨髓归巢和细胞毒性。这些发现不仅为理解微生物-宿主-免疫互作提供了新视角，也为临床改善CAR T细胞疗效（尤其是针对肠道菌群失调患者）提供了可行的干预策略，例如采用特定菌株补充或代谢物调控方案。未来研究需进一步探索阿克曼氏菌菌株的特异性、最佳给药方案以及与其他治疗手段的协同效应。